Science子刊：胶质母细胞瘤的"时空双面手"，河南大学师冰洋等通过同一纳米颗粒术中导航、术后三模光疗

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统中最常见和最具侵袭性的原发性恶性肿瘤。手术切除后辅以放疗和化疗的传统治疗方案仍面临不良预后，主要因为两个主要挑战。首先，手术精度受限于当前临床成像技术的不足，包括依赖电离辐射、有限的空间灵敏度，以及无法实时动态描绘浸润性术中肿瘤边缘。

因此，外科医生常依赖静态术前图像和个人经验，在次优的“盲目切除”范式中操作。这通常导致要么过度切除健康脑组织（造成医源性损伤），要么切除不充分而留下残余肿瘤。其次，术后化疗受到血脑屏障（BBB）和药物耐药高概率以及放疗相关毒性的严重阻碍。

这些因素共同极大地损害了整体肿瘤治疗疗效，导致高复发率和仅为7.2%的低劣5年生存率。为达到最佳手术效果，识别小肿瘤细胞簇甚至单个细胞的能力至关重要，但超出了当前诊疗系统的能力。

因此，开发一种能够在单细胞水平分辨率下实时、安全、高灵敏度识别肿瘤边缘的术中技术，是改善GBM预后迫切需要的关键突破。

第二近红外（NIR-II；1000∼1700 nm）荧光成像已成为一种有前景的术中导航技术。它提供非放射性的实时可视化，具有深层组织穿透和高信噪比。此外，NIR光可同时激活治疗模式。

一个典型例子是光动力治疗（PDT），其中光激发的光敏剂将能量转移至周围氧，产生选择性破坏靶组织的细胞毒性活性氧（ROS）。这种双重功能支持一种集成的、时空可切换的诊疗策略：术中NIR-II成像引导的精确肿瘤切除，随后术后光疗抑制残余肿瘤细胞。

然而，现有NIR探针尚未实现这一理想范式。例如，尽管临床使用的5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）可穿越BBB以引导胶质瘤切除，但其相对较短的激发和发射峰值波长（405/635 nm）限制了成像分辨率。批准的染料吲哚菁绿（ICG）在较长波长（Ex/Em: 780/820 nm）下工作，但未能穿越BBB，并存在快速全身清除、低吸收和严重光漂白等缺陷。

此外，即使最近开发的NIR-II探针也尚未达到单细胞水平分辨率。另一个主要挑战是缺氧肿瘤微环境，它减少了这些光敏剂的氧供应，从而损害ROS产生和PDT疗效。尽管已设计了许多具有过氧化氢酶（CAT）样活性的纳米催化剂，通过分解肿瘤过表达的H₂O₂为氧来缓解缺氧，但其有效性常受限于次优的催化效率、稳定性差以及缺乏集成的NIR-II成像能力。

因此，开发一种结合单细胞水平NIR-II成像与缺氧微环境中高效光疗的高性能时空自适应诊疗系统仍然是一个艰巨且未满足的挑战。

图1.二维SAzyme的结构表征及单原子沉积分析（摘自

Science Translational Medicine

）

二维（2D）单原子纳米酶（SAzymes）因其大表面积和接近100%的金属原子利用效率，代表了一种极具前景的缓解肿瘤缺氧策略。通常，2D SAzyme系统包含锚定在2D支撑支架上的单分散单个金属原子（单原子）。

然而，生产单原子构型的传统合成策略，如化学气相沉积、原子层沉积（ALD）或热解，常需要包括高温和真空程序在内的苛刻条件。这些条件对2D支撑支架施加了严格的稳定性要求。常用的2D支架，如石墨烯、g-C₃N₄、氮化硼或过渡金属二硫化物，在苛刻条件下常表现出稳定性差，导致结构团聚、催化活性丧失和潜在的生物毒性风险。

相比之下，铋烯因其高结构稳定性和优异生物相容性而成为一种极具前景的2D支撑支架。此外，铂（Pt）因其卓越的催化效率而被广泛认为是典型的单原子催化剂。关键地，铋烯可通过其离域π电子系统与ICG芳环结构之间的多种非共价相互作用促进ICG分子的表面附着和J-聚集。

J-聚集——一种有序的“头尾”分子堆叠排列——诱导强分子间偶联并产生红移和增强的荧光，有利于高灵敏度成像。铋烯、分散Pt原子和ICG J-聚集体的协同整合从而产生了一个统一的纳米酶平台，旨在应对术中成像和术后治疗的双重挑战。

在此，作者通过在剥离的铋烯支架上整合ICG J-聚集体天线与原子Pt，设计了一种时空可切换的2D NIR-II单分散金属原子纳米酶，用于GBM的手术及后续光疗。ALD是一种气相技术，通过自限性的顺序表面反应实现精确的单原子沉积，使单Pt原子的精确沉积成为可能。

具有大比表面积的超薄铋烯为ALD沉积的Pt原子提供了丰富的锚定位点，形成了纳米酶（Bi@Pt NZs）。这些Pt原子通过填充表面氧缺陷稳定了铋烯结构，从而赋予系统持久的催化稳定性（20个循环）和光热增强的CAT样活性。

Bi@Pt NZs通过π-π和范德华相互作用诱导ICG的J-聚集，形成Bi@Pt-ICG NZs。该过程产生了显著的吸收红移至895 nm，并增强了1350 nm处的NIR-II发射，实现了33.9 μm分辨率的体外单细胞检测。

在用angiopep-2（Ang-2）功能化形成Ang-Bi@Pt-ICG NZs后，纳米酶有效穿越BBB并靶向胶质瘤细胞。光稳定的ICG J-聚集体天线支持了在1350 nm实时NIR-II导航窗口下以细胞水平分辨率（44.3 μm）进行的精确原位胶质瘤切除。

手术后，平台的时空可切换功能被激活，其中Pt原子缓解肿瘤缺氧以增强ICG介导的PDT。这种效应与Bi@Pt支架的光热特性相结合，抑制了残余肿瘤细胞。这种整合策略抑制了肿瘤复发并延长了生存期，在原位胶质瘤小鼠中实现了60天后100%的生存率，且未诱导明显的神经或运动缺陷。

通过灵活的原子和分子工程构建，作者的时空可切换2D NIR-II纳米酶提供了一种双重打击的诊疗策略，解决了GBM中长期存在的治疗局限性。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aeb8054