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数据库Cancer Res：免疫耐药的"自我强化流水线"，复旦大学张轶群等发现GEM用乳酸化给自己"上buff"，把巨噬细胞策反为M2
食管鳞状细胞癌（ESCC）对免疫检查点阻断表现出异质性应答，突显了定义驱动抗PD-L1治疗耐药的肿瘤内在机制的必要性。
2026年8月6日，复旦大学张轶群，周平红和阮元元共同通讯在
Cancer Research
在线发表题为
Targeting GEM Reprograms Macrophages and Overcomes Immunotherapy Resistance in Esophageal Squamous Cell Carcinoma
的研究论文。
该研究将骨骼肌中过表达的GTP结合蛋白（GEM）鉴定为与ESCC中抗PD-L1治疗不良应答相关的肿瘤细胞内在调控因子。肿瘤细胞中GEM表达驱动肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的免疫抑制，导致CD8⁺ T细胞浸润减少和细胞毒功能受损。
机制上，GEM诱导SERPINE1表达，其被分泌并作用于巨噬细胞LRP1以驱动替代性激活并抑制抗肿瘤免疫。GEM通过MKK3–RACK1–p38–MEF2A级联增强SERPINE1表达。GEM信号由代谢偶联反馈机制加强。
暴露于GEM高肿瘤细胞的巨噬细胞促进肿瘤细胞糖酵解和乳酸产生，后者驱动AARS1依赖的GEM乳酸化并增强其与RACK1的相互作用以放大下游信号。SERPINE1–LRP1轴的破坏在体内恢复了CD8⁺ T细胞活性并增强了对PD-L1阻断的应答。GEM依赖性信号的药理学扰动重塑了肿瘤免疫微环境并改善了对PD-L1阻断的应答。
总之，这些发现定义了一条驱动巨噬细胞介导免疫抑制的GEM–SERPINE1–LRP1信号轴，并提示靶向该通路可能增强PD-L1阻断在ESCC中的疗效。
食管癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率和死亡率分别排名第十一和第七。由于缺乏有效的早期筛查方法和非特异性症状的存在，食管鳞状细胞癌（ESCC）的五年生存率仍约为20%。
近年来，靶向PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂已作为ESCC的一线治疗方案出现。CheckMate 577和ORIENT-2等临床试验表明辅助免疫治疗显著改善了ESCC患者的总生存期（OS）。然而，超过半数的ESCC患者对免疫治疗表现出较差的应答，且未能达到主要病理学缓解。因此，阐明低应答率背后的机制和识别预测性生物标志物已成为关键的优先事项。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞群体之一，主要定位于基质区室内。肿瘤细胞可通过CCL2等细胞因子招募TAMs，并促进其向替代活化（M2样）表型极化，从而促成免疫抑制性肿瘤微环境的建立并限制免疫治疗的疗效。
替代活化巨噬细胞可通过PD-L1/PD-1相互作用及分泌TGF-β等免疫抑制因子来抑制CD8⁺ T细胞增殖和效应功能。因此，理解肿瘤细胞如何调控巨噬细胞招募和功能极化至关重要。然而，在ESCC中调控TAM介导免疫抑制的肿瘤内在因素尚未被完全定义。
骨骼肌中过表达的GTP结合蛋白（GEM），也称为激酶诱导Ras样蛋白（KIR），是一种约35 kDa的GTP结合蛋白，属于Ras相关GTP酶超家族的RGK亚家族，其基因位于8号染色体（8q13–q21）。GEM含有一个保守的Ras同源结构域；然而，与通常具有内在GTP酶活性的经典Ras蛋白不同，GEM保留GTP结合能力但缺乏GTP酶活性。
先前研究表明GEM在多种组织中广泛表达，包括骨骼肌、肺和结直肠组织，并在细胞骨架调控和钙通道信号传导中发挥重要作用。近期证据进一步提示GEM在肿瘤进展中的潜在作用。
值得注意的是，GEM在CblQ367P驱动的白血病中升高，增强造血干细胞活性，并诱导异常髓系增殖。此外，高GEM表达与膀胱癌患者不良临床预后相关。然而，GEM在ESCC中的功能尚不清楚。
图1.描述GEM在ESCC免疫景观中调控作用的示意图（摘自
Cancer Research
）
在本研究中，作者鉴定了GEM在调控ESCC中肿瘤-免疫相互作用方面的一个先前未被认识的作用。通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与来自接受抗PD-L1治疗患者的批量RNA测序数据，作者证明肿瘤细胞中GEM的高表达与不良治疗应答相关。
机制上，肿瘤细胞中GEM表达通过serpin家族E成员1（SERPINE1）/低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）轴，部分地促进TAMs的招募，驱动其向替代活化表型极化，并抑制巨噬细胞吞噬活性，从而促成免疫抑制性肿瘤微环境。
反过来，暴露于高GEM表达肿瘤细胞的TAMs增强肿瘤细胞代谢重编程，建立了一个强化GEM活性并支持肿瘤进展和免疫逃逸的正反馈环路。重要的是，PD-L1和GEM的联合靶向在ESCC模型中抑制了肿瘤生长，突显了一种改善免疫治疗结局的潜在治疗策略。
总之，作者的发现揭示了一条将致癌信号与巨噬细胞介导免疫抑制联系起来的肿瘤内在调控轴，为ESCC中的免疫治疗耐药提供了机制性见解和联合治疗的理论依据。
参考消息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-5396
