Nat Commun：抗癌蛋白p53的“变脸”绝活，无序中暗藏精密时计

全球每年新发癌症病例约2000万例，超过半数的肿瘤与一个名为p53的蛋白功能失活密切相关。这个被称为“基因组守护者”的蛋白，负责在DNA受损时紧急叫停细胞分裂，若损伤无法修复则启动细胞凋亡程序。一旦p53发生突变或被异常调控，受损细胞便得以逃脱监控，持续增殖并演化为

恶性肿瘤

。因此，p53是癌症研究领域最受关注的蛋白之一，围绕它的生物学功能和调控机制已有海量研究积累。

然而，p53在结构上属于一个特殊群体—固有无序蛋白。人体蛋白质组中约30%的成员属于此类。与绝大多数拥有稳定三维结构的折叠蛋白不同，固有无序蛋白没有固定的空间构型，而是一条柔性的分子链，不断变换形状，像一团永不停歇的动态“面条”。长期以来，科学家普遍认为这类蛋白的能量景观平坦而无序，其结构变化缺乏层级组织。

近日，一篇发表在国际杂志

Nature Communications

上题为“Hierarchical multi-timescale structural dynamics of the disordered N-terminal of p53”的研究报告中，来自德国马克斯·普朗克多学科科学研究所等机构的科学家们进行的一项研究彻底颠覆了这一认知，这项研究首次在跨七个数量级的时间尺度上解析了p53的固有无序结构域p53-TAD的结构动力学全景，时间范围从万亿分之一秒的皮秒级别一直延伸到百万分之一秒的微秒级别。

核磁共振弛豫色散与分子动力学模拟揭示p53-TAD在多个时间尺度上的层级动力学特征

为了捕捉如此宽广的时间跨度，研究人员结合了两种互补手段：一是利用高性能计算机开展大规模分子动力学模拟，从原子层面追踪蛋白的构象演变；二是借助1.2吉赫兹的超高场核磁共振波谱仪进行实验验证，这台仪器位列全球最强核磁共振设备的前十五强，能够捕捉到以往难以企及的瞬时结构信息。

研究结果令人意外，p53所展示的结构动力学远比此前设想的丰富和复杂，在皮秒到纳秒的时间尺度上，蛋白骨架发生快速的局部重排，进入亚微秒区间后，螺旋结构的形成动力学开始显现，牵涉众多中间亚态之间的多步转换；而到了超过25微秒的更慢时间尺度，瞬时的三级结构赫然出现。研究人员识别出超过50种不同的三维构象，这些结构存在时间极为短暂，却能稳定形成，且需要较长时间才能完成组装。这种多层次的动力学模式，与经典折叠蛋白中由漏斗形能量景观所主导的层级

运动

在时间架构上呈现出惊人的相似性。

文章中，研究人员用了一个生动的比喻来解释时间尺度的意义，如果把蛋白质

运动

对应的微观时间放大到人类日常生活的尺度，皮秒级别就像行人在步行街上穿梭，是持续不断的基础活动。亚微秒尺度则对应于时间流逝中才显现的宏观事件，比如工地的搭建与拆除、节庆集市的兴起与落幕。而微秒级别的慢过程，则好比整栋房屋从地基到封顶的完整建设周期。此前针对固有无序蛋白的观测，基本仅停留在“行人”层面，更高层次的结构秩序完全被遗漏了。

p53之所以能展现出如此精密的动力学层级，根本原因在于它并非彻底松散的无序长链，而是保留了某些先天的折叠倾向。这些倾向需要花费更长的形成时间，却只能维持极短的寿命，因此在此前的实验观察中始终未被发现。研究人员指出，这种“慢生成、快消失”的特性，恰恰解释了为什么p53能够与种类繁多的伴侣蛋白相互作用。面对不同的结合对象，p53可以利用其多样化的瞬态构象库进行“按需折叠”，即在与目标蛋白接触的瞬间选择最适配的结构完成结合。这种策略既维持了固有无序蛋白在结合选择性上的灵活性，又在动力学层面提供了足够的结构模板储备。

这项研究的方法学贡献同样值得关注，该研究建立了一套可推广到其他固有无序蛋白的研究范式。大量固有无序蛋白与神经退行性疾病密切相关，如

阿尔茨海默病

中的Tau蛋白和

帕金森病

中的α-突触核蛋白，它们在病理状态下往往发生异常聚集，理解这些蛋白的正常动力学行为，有助于厘清其从可溶状态到病理性聚集的演化路径。

用“无序”概括这类蛋白其实是一种简化，固有无序蛋白在浩瀚的时间坐标系中深藏着精密的层级结构。p53这位“基因组守护者”在沉默中施展的变脸绝活，不过是揭示了蛋白质世界更深刻的组织法则—秩序与无序从来不是非此即彼的二元对立，而是一个连续光谱上互为表里的两面。（

生物谷）

参考文献：

Szöllősi, D., Pratihar, S., Mukhopadhyay, D. et al.

Hierarchical multi-timescale structural dynamics of the disordered N-terminal of p53

. Nat Commun 17, 4812 (2026). doi：10.1038/s41467-026-73145-6