Mol Cell：铁死亡的"自杀加速器"：上海交通大学王佳谊等发现LZTFL1用前馈环路把化疗耐药肿瘤推向死亡

铁死亡——一种氧化性细胞死亡形式——代表了治疗凋亡耐药癌症的一种治疗脆弱性。

2026年8月4日，上海交通大学王佳谊，乔永霞，山东大学杜鲁涛和德克萨斯大学Daolin Tang共同通讯在

Molecular Cell

在线发表题为

“LZTFL1 rewires NADPH-glutathione metabolism to amplify ferroptosis”

的研究论文。该研究将亮氨酸拉链转录因子样蛋白1（LZTFL1）鉴定为铁死亡的关键调控因子，其重新连接谷胱甘肽（GSH）代谢。机制上，LZTFL1促进葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的氧化，从而限制NADPH产生并损害GSH再生。

GSH耗竭进而通过AKT-哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）-真核起始因子4E（eIF4E）通路增强LZTFL1翻译，建立一个放大铁死亡的前馈环路。在体内，LZTFL1-形成素同源结构域2含蛋白1（FHOD1）-G6PD轴使多种肿瘤模型（包括患者来源异种移植）对铁死亡敏感化，导致脂质过氧化增强、GSH水平降低、肿瘤生长抑制和生存期延长。LZTFL1表达恢复耐药

肺癌

和

卵巢癌

细胞中的顺铂敏感性，并预测肺腺癌患者改善的生存结局。此外，

FDA

批准的药物上调LZTFL1并使耐药肿瘤对顺铂再敏感。这些发现突出了LZTFL1作为增强基于铁死亡的癌症治疗的潜在生物标志物和治疗靶点。

铁死亡是一种铁依赖性的、脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，不同于半胱天冬酶介导的凋亡。最初在癌症中研究，铁死亡现已被牵涉于多种生理和病理过程，包括神经退行性疾病和组织损伤。在肿瘤学中，它已成为一种有前景的治疗策略，特别是对于对基于凋亡的疗法耐药的癌症。然而，其临床应用仍受限于缺乏可靠的生物标志物和可操作的治疗靶点。

细胞对铁死亡的敏感性受细胞内抗氧化剂的严格调控，其中谷胱甘肽（GSH）作为核心防御。溶质载体家族7成员11（SLC7A11）输入胞外胱氨酸以交换胞内谷氨酸，所得半胱氨酸作为GSH合成的限速前体。GSH通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）依赖的磷酸戊糖途径（PPP）再生，该途径是细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢（NADPH）的主要来源。通过清除活性氧（ROS）和支持谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），GSH保护免受铁死亡。因此，Erastin和RSL3通过靶向SLC7A11-GSH-GPX4轴诱导铁死亡。升高的GSH水平也与多种肿瘤模型中对其他细胞死亡形式（包括凋亡）的耐药相关。

图1.全文总结图（摘自

Molecular Cell

）

亮氨酸拉链转录因子样蛋白1（LZTFL1）基因编码一种与Bardet-Biedl综合征（BBS）蛋白相互作用以调控向纤毛膜运输的蛋白质。LZTFL1中的无义突变与BBS相关，这是一种以多指（趾）、肥胖、认知缺陷、性腺功能减退和肾

功能障碍

为特征的纤毛病。除了在BBS中的作用外，LZTFL1下调或缺失已与多种癌症的进展相关联，包括

胃癌

、

肾癌

、

肝癌

和肺癌。在本研究中，全基因组规律成簇间隔短回文重复序列相关蛋白9（CRISPR-Cas9）筛选将LZTFL1鉴定为铁死亡的调控因子，其在体外和体内重新连接NADPH-GSH代谢以促进铁死亡，突显了其作为癌症治疗靶点的潜力。

参考消息：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(26)00504-6