Nat Communi：高尿酸血症的"长效酶替代"新方案：中国学者发现苹果酸脂质纳米颗粒递送circRNA尿酸酶

高尿酸血症及其并发症由血清尿酸水平升高与晶体沉积诱发。外源性尿酸氧化酶具备治疗潜力，但快速清除与

免疫

原性问题限制了其应用价值。

2026年7月23日，中国科学院广州生物医学与健康研究所巫林平、中山大学黄建林、林智明、南京AuroRNA生物技术有限公司Sun Shichao共同通讯在

Nature Communications

在线发表题为

“Antioxidant malic-acid-derived lipid nanoparticles delivering secretory uricase circRNA for hyperuricemia and complication management in mice”

的研究论文。本研究构建一种源自苹果酸、兼具抗氧化与低免疫原性特征的脂质纳米颗粒递送平台，用于递送编码分泌型尿酸氧化酶的环状RNA，以治疗高尿酸血症及其并发症。

依托苹果酸安全、抗炎及抗氧化的特性，研究构建一系列可电离脂质组合文库。经过系统性筛选与优化，LMA2-C10LNPs凭借高转染效率、低免疫原性及抗氧化活性，被选定用于环状RNA递送。在雄性动物模型中，该递送体系可持续降低尿酸水平，减轻组织炎症与纤维化，缓解关节疼痛，并保护肾功能。该一体化策略可同时调控肝脏尿酸分解代谢、促进外周晶体清除，并且具备持久药理活性，为攻克高尿酸血症治疗中的核心难题提供全新方案。

高尿酸血症是全球高发的代谢性疾病，特征为尿酸（UA）水平持续升高，由尿酸稳态失衡引发。尽管在风湿病领域中高尿酸血症被视作可控制的良性疾病，但由于公众认知不足，患者依从性较差，治疗效果往往不理想。患者通常仅在急性发作期寻求治疗，很难长期坚持服药。目前主流治疗方案主要依靠酶抑制剂与促尿酸排泄药物，这类药物需要频繁给药，并且对于合并肾脏或心

血管

基础疾病的患者存在安全风险。

尿酸酶是调控尿酸代谢的关键酶，能够催化微溶性尿酸转化为可溶性尿囊素。然而与大多数哺乳动物不同，人类与灵长类动物的尿酸酶基因在进化过程中发生沉默。外源性尿酸酶已被研究用于难治性

痛风

治疗，但药物清除速度快、抗药抗体产生以及固有免疫原性等问题限制其临床应用。虽然聚乙二醇修饰、纳米材料包封的尿酸酶能够延长酶半衰期，但持续存在的免疫原性、难以清除多器官尿酸盐沉积等短板，依旧阻碍其临床转化。mRNA疗法已在临床上证实可作为代谢疾病的蛋白替代治疗方案。mRNA疗法能否发挥作用，递送系统至关重要。脂质纳米颗粒（LNPs）是目前临床转化最为成熟的载体平台，在mRNA疫苗中已验证安全性与有效性。但蛋白替代疗法和疫苗不同，往往需要高剂量反复给药，因此对脂质纳米颗粒的安全性与免疫原性有着更为严苛的要求。在炎症性疾病中，LNPs可能加剧炎症激活，进而加重病理损伤。

苹果酸是天然存在的二羧酸，是细胞代谢、尤其是三羧酸循环中的重要中间产物。苹果酸安全性高，易于在人体内降解。迄今为止，尚未有研究将苹果酸用作可电离脂质的骨架核心构建脂质纳米颗粒递送体系。该载体体系有望兼具高安全性与抗氧化特性，成为极具潜力的递送策略。

慢性高尿酸血症属于长期慢性病，需要持续给药，将

血尿酸

控制在目标范围。除传统线性mRNA外，环状RNA（circRNA）成为可翻译核酸平台，其共价闭合的环状结构赋予优异的生物稳定性。circRNA可规避胞质RNA感受器识别，因此半衰期显著延长、免疫原性更低。慢性高尿酸血症持续进展的核心病理特征是单钠尿酸盐晶体全身沉积，主要累及关节与肾脏，最终诱发痛风与肾病。晶体沉积激活NLRP3炎症小体信号级联反应，介导疾病发生；通过白细胞介素-1β主导的炎症反应以及活性氧大量生成，诱发内皮

功能障碍

与纤维化重塑。复杂的病理机制要求治疗策略能够同时抑制肝脏尿酸合成，并溶解已经形成的结晶沉积物。

circRNAspUox@LMA2-C10 LNP 缓解慢性高尿酸血症与HN（图源自

Nature Communications

）

本研究提出一种新策略：利用苹果酸基抗氧化脂质纳米颗粒，将编码分泌型尿酸酶（Uox）的circRNA递送至肝细胞。该方案旨在促进肝细胞内尿酸代谢，同时促进外周尿酸盐沉积病灶清除。重点考察三项关键结构参数：苹果酸手性中心立体构型、疏水尾链长度、二胺连接臂奇偶性，上述参数对核酸转染效率至关重要。经过组合筛选以及试验设计方法（DOE）指导制剂优化，最终筛选得到兼具高安全性、抗氧化能力、肝细胞高效表达能力的递送体系。本研究在急性痛风性

关节炎

小鼠模型与慢性高尿酸血症（UOX-KO）小鼠模型中评估该苹果酸基脂质载体递送分泌型尿酸酶的疗效，观察其对高尿酸血症及其并发症的治疗效果。

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-73544-9