上海交通大学王炳顺发现新型肽类抑制剂选择性阻断BCL9，逆转巨噬细胞-成纤维细胞恶性对话

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性、致命性的间质性肺病，确诊后平均生存期仅2-3年，主要死因为

呼吸衰竭

。目前的抗纤维化疗法（吡非尼酮、尼达尼布）只能延缓病程，无法逆转已形成的纤维化。IPF的病理核心在于肺微环境中

免疫

细胞与结构细胞之间的失衡相互作用——其中巨噬细胞向促纤维化的M2型极化，分泌TGF-β1驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，导致过度胶原沉积。

2026年8月3日，上海交通大学王炳顺、复旦大学宫丽崑、朱棣及王明伟共同通讯在

Signal Transduction and Targeted Therapy

在线发表题为

“BCL9 inhibition promotes fibroblast lipogenesis by regulating macrophage–fibroblast interactions to attenuate pulmonary fibrosis”

的研究论文，该研究揭示了Wnt/β-catenin通路的关键转录共激活因子BCL9在IPF中的核心致病作用，并开发了新型肽类抑制剂hsBCL9Z96，实现了对纤维化信号的

精准

干预。

BCL9：Wnt通路的“致病分支”

Wnt/β-catenin通路在发育和组织稳态中不可或缺，但其病理重激活会驱动纤维化。传统Wnt抑制剂因干扰

干细胞

维持等生理功能而产生严重副作用，大多已停用。BCL9是β-catenin的特异性核转录共激活因子，通过其同源结构域2与β-catenin的N端臂结合——这一相互作用界面与其他β-catenin核伴侣不同，为选择性干预提供了机会。

相当于“Wnt通路像一台多频收音机，BCL9是其中一个‘致病频道’的调频旋钮——只关掉这个旋钮，其他频道照常播放”。

文章模式图（图源自

Signal Transduction and Targeted Therapy

）

MerTK-ERK-SPP1：巨噬细胞M2极化的驱动轴

研究证实，BCL9在IPF患者肺组织中上调。BCL9通过MerTK-ERK-SPP1信号轴驱动巨噬细胞向M2型极化。M2巨噬细胞分泌TGF-β1，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，导致胶原沉积和纤维化进展。

hsBCL9Z96：精准“刹车”

研究团队开发了新型肽类抑制剂hsBCL9Z96，选择性阻断BCL9与β-catenin的相互作用。在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，hsBCL9Z96有效减轻肺纤维化。机制上，BCL9抑制不仅阻止巨噬细胞M2极化，还通过TGF-β1信号促使成纤维细胞从肌源性向脂源性表型转变——相当于“把纤维化的‘建筑队’改行成‘脂肪储存仓库’”，进而支持肺泡II型（AT2）细胞的扩增，促进肺组织修复。

转化潜力

该巨噬细胞介导的成纤维细胞表型转变过程，经空间转录组分析和人IPF肺组织免疫荧光染色得到验证。在包括IPF患者来源细胞在内的多种人源细胞模型中，hsBCL9Z96的疗效得到证实，凸显了其临床转化意义。

意义

需要客观指出的是：该研究目前主要在小鼠模型中验证体内疗效，hsBCL9Z96在人体IPF患者中的安全性、免疫原性和药代动力学仍需临床试验确认。此外，肽类药物的递送和稳定性也是临床转化的关键挑战。

尽管如此，这项研究为IPF的治疗提供了全新的精准干预策略：它首次将BCL9确立为IPF中巨噬细胞-成纤维细胞-AT2细胞轴的核心调控节点，并证明通过选择性阻断BCL9-β-catenin相互作用，可以在不干扰Wnt通路生理功能的前提下有效抗纤维化。对于目前缺乏根本性治疗手段的IPF患者而言，hsBCL9Z96代表了一种机制新颖、精准度高、转化潜力大的候选治疗药物。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02753-x