EHJ：心肌细胞的"铁稳态拘留所"：厉建伟/李英贤/凌树宽发现核旁斑扣押Fth1 mRNA触发铁死亡性心衰

病理性心肌肥大是

心力衰竭

（HF）的关键前兆，可由压力超负荷或交感神经活动增强等外部刺激触发。虽然液-液相分离（LLPS）是细胞应激反应的基本机制，并参与多种疾病的发生，但其在

心力衰竭

中的作用尚不清楚。特别值得关注的是核旁斑，它是通过长链非编码RNA Neat1经LLPS形成的无膜细胞器。

2026年7月17日，中国航天员科研训练中心厉建伟、李英贤、温州医科大学凌树宽共同通讯在

European Heart Journal

在线发表题为

“Paraspeckles as a target for myocardial hypertrophy”

的研究论文。该研究首次揭示了核旁斑在心肌细胞中的存在，并阐明其在压力负荷诱导的心肌肥厚和HF中的核心作用：

病理刺激促进心肌细胞中核旁斑形成，通过核内滞留Fth1 mRNA抑制铁蛋白重链（FTH1）表达，导致铁稳态失调和铁死亡，最终驱动心肌肥厚和

心功能不全

。AAV9介导的心肌特异性Neat1-2敲低可有效阻止核旁斑形成，显著改善TAC诱导的心肌肥厚和HF。

液-液相分离（LLPS）是由蛋白质、RNA、DNA和小分子相互作用驱动的过程，导致细胞内无膜结构的形成。这些结构促进细胞区室化，支持催化活性并实现对应激的响应。研究表明，LLPS对心脏功能至关重要，调节心脏活动，影响病理性重构，并保护心肌细胞免受损伤。尽管RNA，特别是长链非编码RNA（lncRNA）已被证明可作为分子支架招募蛋白质，从而驱动相分离，但RNA介导的LLPS在心脏功能和病理性重构中的作用和机制在很大程度上仍不清楚。

核旁斑是一种典型的RNA介导的相分离结构，依赖于长链非编码RNA Neat1-2（Neat1的长亚型）在细胞核内的组装，在多种疾病的发生和进展中发挥重要作用。核旁斑捕获和储存特定的RNA和蛋白质，影响转录后过程以及mRNA的稳定性和定位，这对细胞应激反应和稳态至关重要。先前的研究表明，

心肌梗死

后Neat1表达显著增加，并通过作为microRNA海绵来加重心肌损伤。然而，Neat1是否能够通过形成RNA介导的LLPS结构核旁斑来响应病理刺激诱导的心肌肥大并在HF中发挥作用，仍不清楚。

机理模式图（图源自

European Heart Journal

）

在此，研究人员首次提供了心肌细胞中存在RNA介导的LLPS结构核旁斑的证据，并强调了它们在病理性心肌肥大和HF中的关键调节作用。此外，核旁斑通过将Fth1 mRNA保留在细胞核中诱导心肌细胞铁死亡，从而调节病理性心脏重构。Neat1的缺失有效抑制核旁斑的形成，而使用腺相关病毒9（AAV9）在心肌细胞中靶向敲低Neat1-2可减轻压力超负荷诱导的心肌肥大。这一发现为HF提供了一个新的治疗靶点，表明调节核旁斑的形成和功能可能是一种有前景的治疗策略。

参考消息：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag481