NSR专访 | 脑机接口领域的定义者Miguel Nicolelis

采写：王怡雯（香港科技大学副教授）

脑机接口（BMI）是神经科学与生物医学工程领域的一项突破性技术，搭建起大脑神经活动与外部设备间的直接通信通道。BMI有望从根本上革新康复疗法、辅助技术与认知增强方法。借助大规模神经集群记录技术，研究人员能够解析大量神经元协同工作的机制，并利用神经信号控制假肢、机械臂等设备。本次访谈聚焦Miguel Nicolelis博士的开拓性研究：他在解析自由活动动物大脑如何编码感觉与运动信息方面贡献卓著，其研发的长期、多位点、多电极记录技术，可通过神经信号实现神经假肢设备的实时操控，充分彰显了脑机接口改善运动障碍患者生活质量的变革性潜力。

Miguel Nicolelis是医学博士、哲学博士，杜克大学神经科学荣休教授，研究领域横跨神经生物学、生物医学工程、心理学与神经科学。他一手创立杜克大学神经工程中心，以及巴西纳塔尔埃德蒙与莉莉・萨夫拉国际神经科学研究所，毕生致力于探究自由活动动物大脑编码感觉、运动信息的底层机制。在本次访谈中，Nicolelis博士分享了他对BMI发展前景的独到见解，并强调，深入解析大脑动态活动是推动基础神经科学与临床转化应用的核心关键。

Miguel Nicolelis教授。（图片由受访者提供）

NSR：您是如何定义了“脑机接口”这一研究领域的？

Nicolelis：我刚入行时，还不存在这个研究领域。John Chapin与我几乎是从零开创了这一领域。1989至1994年间，我们研发出可以同步记录活动动物体内大量神经元信号的新技术。1989年我选择加入John的实验室，正是为了和他一同开发新电极、新技术和新的分析方法，并以此探究由大量单个神经元构成的神经集群的细胞外电活动——此前还从未有人做过这样的研究。

我在John的实验室待到1994年，期间我们在Nature和PNAS发表了多篇奠基性的研究论文，开创了这套全新的记录方法。当时我们仅以大鼠为实验对象。后来我到杜克大学任职，开始开展猴子相关的实验。1998年，我与知名美国神经科学家Jon Kaas，以及John Chapin联合发表论文，证明我们可以同步记录夜猴（一种南美猴类）多个大脑皮层区域中上百个神经元的信号。

那时，我和John研读了Eberhard Fetz在20 世纪60年代发表的关于神经反馈的几篇论文。Fetz曾训练恒河猴，并依靠单个大脑皮层神经元的电信号，操控猴子面前的小型仪表指针，构建了神经反馈闭环。在实现了同步记录上百个神经元这一里程碑式突破后，我们萌生了新想法：或许可以更进一步，利用大脑活动控制更精密的设备，验证啮齿动物与猴子能否依靠自身脑电信号操控机械臂。1998年我们敲定了这套研究方案，1999年便在Nature Neuroscience发表了首篇关于大鼠的研究成果。2000年，我受Nature邀约撰写观点评述，在文中首次提出了 “脑机接口”（Brain-Machine Interface, BMI）这一术语。

同年，我们发表了首篇夜猴脑机接口的研究论文。那时我已经在杜克大学任职，John则正准备搬往纽约州立大学布鲁克林分校。起初，我们仅将BMI视作研究活动动物体内大规模神经元集群工作机制的全新工具，聚焦基础科学研究，探究神经集群的核心生理规律。我们迫切希望提升大规模神经元监测能力，因为我和John始终认为，大脑的基本功能单元不是单个神经元，神经元集群才是大脑真正的功能载体。

但在发表了最初的这两项工作之后，我们很快意识到，我们所研发的BMI技术具有巨大的临床应用价值。2002年，《科学美国人》向我们约稿，希望我们系统阐述BMI的临床应用潜力，文章刊发后收获广泛好评。2003年，我们发表首篇恒河猴脑机接口实验论文；2004 年，全球首个人类脑机接口研究论文问世。因此我可以坦言：如今我们所知的脑机接口领域，是由我们一手开创的。

NSR：如何区分BCI（Brain-Computer Interface）与BMI（Brain-Machine Interface）这两个概念？

Nicolelis：我当年在论文中就说过，BMI是更广义的统称。大脑既可以连接机械臂、虚拟交互工具，也能对接各类纯机械设备和电子设备。BCI只是广义脑机接口（BMI）下的一个细分分支。

NSR：在研究初期，您是否就预判到BMI领域的巨大潜力，相信BMI技术终将取得重大突破？

Nicolelis：是的。2002年我们就意识到BMI领域存在两大核心研究方向。第一是基础科学研究，我们依托BMI及其衍生技术（比如包含两个或更多主体的共享脑机接口 “脑网络”，甚至是“脑脑接口”）发表了数百篇基础研究论文。

另一大方向是临床转化应用。但在21世纪初，在美国开展相关临床试验的阻力极大，各大高校对脊髓损伤患者临床研究兴趣寥寥，看不到其应用价值。为此我发起 “重新行走计划”，远赴巴西开展临床验证。

2014年巴西世界杯开幕式上，我们进行了全球首次公开演示。而事实上 “重新行走计划” 早在两年前便已启动；早在我在巴西创立神经科学研究所的十年前，相关布局就已开启。我在巴西搭建了整套科研基础设施，引进BMI技术，招募科研人员与学生参与项目，耗时八年才让整套体系稳定运转。

NSR：从神经科学角度看，BMI技术是否帮助解决了一些悬而未决的科学难题？

Nicolelis：John Chapin曾说，脑机接口将拯救系统神经科学。上世纪90年代末，分子神经科学、遗传学等还原论方法占据主导地位，主流研究思路是依靠大脑切片来推导完整大脑的工作机制。我和John并不认同这套研究范式，但是我们需要拿出确凿的证据来证明我们的观点。

我认为BMI技术让Donald Hebb 1949年在《行为的组织：一种神经心理学理论》中提出的神经元集群理论重新回到了学界视野。这套理论问世近50年少有问津，核心原因是当时缺乏技术手段，无法在自由活动的动物身上同步记录大量单个神经元的信号。

而我们的研究方法可以同步采集大脑皮层，以及皮层下多个区域的神经元活动。1995年，我与John在Science发表论文，我们成功完整记录了活动大鼠整条躯体感觉通路的全部信号中继节点：从三叉神经节、脑干三叉神经核团，到丘脑，再到躯体感觉皮层。此前从未有人观测到活动动物执行行为任务时多个脑区协同交互的真实状态。

这项研究对我而言具备里程碑式意义：它证实，在动物进行符合其自然习性的行为任务时，同步记录多脑区海量神经元活动具备极强的科研价值。文中我们首次报道一种全新的生理现象：当动物准备探索周遭环境时，整条神经通路内多个脑结构会同步产生神经电信号协同振荡，这是前人从未观测到的现象。

依托这套技术，我们开展了一系列研究，为皮层与皮层下神经可塑性、学习机制、自然行为下神经记录等方向开辟了全新的研究路径。去年我们刚刚庆祝了这篇Science论文发表30周年。这30年间的一系列研究，彻底重塑了整个神经科学领域的研究视角。

NSR：区别于核磁共振成像（MRI）等传统观测技术，您是否是最早引入工程手段来进行神经信号实时解码的团队？您如何看待工程技术在本领域的作用？

Nicolelis：如今人工智能、人工神经网络、深度学习的热度居高不下，但早在20世纪90年代，我们就发表论文，首次将人工神经网络用于多电极记录信号的模式解析。

当时华盛顿大学的另一个实验室使用神经网络分析听觉信号，却并未结合多电极同步记录技术。这篇论文引发了学界的广泛关注，也让我确信这套算法完全可以适配脑机接口系统。这就成为了前期技术铺垫。

基础研究的积累为我们解决各类难题提供了充足的支撑。想想看：我们需要在0.3秒甚至更短的时间内同步采集上百个神经元信号，解码动物的运动意图，然后将模拟神经电信号转化为数字控制指令并传输至机械臂，让动物完成指定动作，同时机械执行机构还要向动物反馈视觉、触觉信号。

没有亲身经历90年代末至21世纪初搭建这套实验平台的人，根本无法体会其中的技术难度。当年计算机存储性能远不及现在，且所有设备、算法均由我们团队自主研发，没有任何企业、初创公司提供配套产品。

我们分析恒河猴实验的首批数据时发现，运动相关神经信号遍布额顶神经环路，不局限于初级运动皮层、前运动皮层和辅助运动皮层，初级体感皮层与后顶叶皮层同样存在运动编码信号。这验证了我们的猜想：传统教科书划分的皮层功能边界并无绝对意义，大脑皮层在本质上是一个协同工作的整体。

NSR：这是否意味着信息会在全脑范围内流转交互？

Nicolelis：没错。依托皮层间海量的神经连接，我开始建立一套全新的皮层信息处理理论。它与经典的Brodmann大脑分区理论完全相悖。我们的理论认为，大脑作为一个整体，以模拟信号形式处理信息。

NSR：是否可以认为，您在从工程视角重构神经科学的研究范式？

Nicolelis：确实如此。有趣的是，我们以工程工具为研究起点，最终却得出结论：人类大脑、心智的核心功能无法依靠数字逻辑完成计算。我们起初借助简易算法提取皮层运动信息，但很快发现数字算法存在固有局限，必须创新研究思路。

当动物长期在实验室内接受脑机接口训练后，我们发现需要采集范围更广的大脑活动信号，才能保障动物正常完成行为，而且我们还需要应对无处不在的神经可塑性。动物的大脑皮层会将机械臂整合进自身的躯体神经表征体系。我们证实，机械臂会真正意义上的成为动物躯体感知的延伸。

这一发现启发我在十年后研发出外骨骼设备，借助脑机接口帮助截瘫患者恢复行动能力。如果没有二十年来的基础研究积累，没有我们对大脑运行机制的颠覆性认知，这套临床康复方案根本无法落地。

NSR：这个观点很棒：外骨骼能够被大脑视作自身躯体的延伸，其核心原理在于神经可塑性。您是最早通过多脑区神经元集群记录证实这一现象，并将其与动物行为直接关联的团队之一吗？

Nicolelis：成年动物系统层面的神经可塑性，最早是由Jon Kass与Michale Merzenich在几篇发表于Neuroscience的文章中阐述的——在当时，1983年，除了Neuroscience，没有其他期刊愿意发表这些工作。

而我们在大规模神经元同步记录实验中，完整记录了工具被大脑皮层、丘脑整合进躯体表征的全过程。我们观测到，神经元感受野会随动物通过脑机接口操控的工具发生适应性改变。

2003年我们发表首篇阐述该现象的论文，那时距离外骨骼研发尚有十年。那时我就意识到，想要让患者通过脑机接口操控外骨骼，必须同步提供视觉和触觉反馈。

在2002的《科学美国人》文章中，我们还没有使用 “外骨骼” 这一概念，因为当时还没有机器人一类的设备。但我们提出：可以设计一套由大脑直接控制的机械穿戴设备，通过向使用者传递触觉、视觉、本体感觉反馈，让截瘫患者的大脑将这套设备视作自身身体的一部分。

经过几轮训练，大脑便会将机械穿戴设备整合进躯体表征。十年后我们开展截瘫患者临床试验时发现，受试者使用脑机接口控制外骨骼时会产生幻肢感，这直接证实皮层与皮层下脑区发生了神经重塑。

这种可塑性是患者恢复部分临床功能的核心基础。部分患者仅需少量外力辅助来支撑身体，就可以独立行走。去年12月我们与北京宣武医院合作发布预印本文章，其中多名患者无需外力支撑，仅依靠简易助行推车就能自主行走，成果十分惊人。

NSR：是否可以认为，您的核心贡献在于利用脑机接口系统性调控神经可塑性，实现比传统康复手段更高效的患者功能修复？

Nicolelis：多数截瘫患者无法接受植入式设备，而非植入式脑机接口同样能帮助患者恢复运动功能、重建膀胱控制能力。目前我们正在测试近红外光谱（NIRS）等新型非植入式技术。

我们在“重新行走”计划中研发的非植入式BMI康复方案，允许患者操控虚拟化身或机械外骨骼，这些训练可显著促进患者部分运动功能的恢复。我们在巴西开展了为期28个月的长期临床试验；在中国与首都医科大学宣武医院合作开展了为期9个月的试验。虽然后者的试验周期更短，但仍有50%的完全性A类脊髓损伤（ASIA A）患者康复至不完全性C类损伤（ASIA C）水平。在巴西为期28 个月的试验中，全程完成疗程的7名患者全部从ASIA A恢复至ASIA C。在宣武医院的研究里，一名患病20年的慢性截瘫患者获得了显著的运动功能改善：她借助小腿矫形器与助行推车便可自主行走，在此之前，她甚至无法离开轮椅。

NSR：您刚刚介绍了非植入式脑机接口的应用场景，植入式脑机接口适用于哪些场景？

Nicolelis：现在许多BMI领域的研究者痴迷硬件研发，开发微型芯片、无线设备、植入式电极。如果是用于基础脑科学研究，这类技术无可厚非。

我总结出一套判断标准，可以判断不同患者、不同场景下应当选用何种脑机接口技术。这套标准可以用英文缩写SEAS来表示：

S代表safety，安全性。患者的健康与安全是临床应用的第一准则。作为医生，我认为只有在其他无创方案都无法改善患者病情时，才应当选择植入式手术方法。这是一个重大的伦理考量，因此也是我最核心的判断标准。医者的首要职责是保障患者的安全。

E代表efficacy，有效性。所选用的技术必须能够带来好的结果。

A代表affordability，经济性。要控制治疗成本，让普通患者能够负担。目前皮层植入设备的生物相容性难题尚未完全解决，植入装置无法长期稳定工作。我们团队还保持着猴子植入设备的最长工作纪录：在2014年发表于Nature Methods的工作中，猴脑内的植入电极可稳定工作八年。

最后一个S代表scalability，可规模化。全球约34亿人受各类脑部疾病困扰 [该统计数据包括偏头痛等常见问题]，想要依靠脑机接口切实改善大众生活质量，技术必须具备大规模普及、服务数百万乃至数亿患者的能力。

正因如此，我相信虽然已经有30年的研究积累，植入式BMI设备仍需大量研究以延长其使用寿命，并且仅能作为无创方案失效后的备选手段。

NSR：在神经科学领域，BMI能够帮助解决的下一个大问题会是什么？

Nicolelis：在动物实验领域，BMI可以用于几乎所有类型的研究。你可以继续深入研究神经可塑性；也可以训练动物完成高度复杂、甚至涉及群体交互的行为任务，并在此过程中同步采集其大脑中数千个皮层、皮层下脑区神经元的信号。

从2014年的Nature Methods论文开始，我们就一直在利用无线记录技术研究灵长类群体的社交行为动态。无线记录系统让我们能够研究更贴合动物自然习性的复杂社交任务，尤其适用于猴子。社交神经科学是新时代的核心研究方向：实时记录动物群体在协同交互过程中的大脑活动。我们曾以三只猴子为研究对象，让它们协同控制共享脑机接口系统，这项工作发表于2018年。我们也观测过猴群内个体的两两交互行为，以探究脑脑信号交互机制。而我当下的研究重点是借助非植入式BMI记录人类群体（如足球队、交响乐团）集体活动时的大脑动态。

我们在啮齿动物、灵长类以及初步人类临床试验中均发现：稳定联结的封闭社交群体内，所有个体的大脑皮层会出现高度的神经同步。例如在灵长类群体中，当一只猴子自由活动、其他猴子高度专注地观察其活动时，猴群的运动皮层会产生极强的信号同步振荡。

这正是我正在构建的“脑网络（Brainet）”的理论基础。我目前正在写一本书，来阐释脑网络如何成为生物群体，包括细菌、昆虫直至人类群体，形成的底层机制。我认为这套统一的机制甚至能够解释过去15万年间人类文明的发展进程。

对于具备大脑的生物，个体间的神经同步是形成协作型社交行为的核心机制。语言可能是人类实现脑同步的主要媒介，动物则借助叫声、信息素、眼神交流等各类信号达成同步。

这是一个极具价值的基础科学命题，放在十年前根本无法开展相关研究。我们正站在神经科学全新研究时代的起点。

NSR：您提到的 “脑网络” 让我联想到 ImageNet 数据集，它能依靠离线算法完成海量图像标注与分析。您的研究重心是否聚焦实时动态交互，而非离线解析已录制的神经数据？

Nicolelis：完全正确！我们早期研究的核心突破，就是同步、实时记录并解析海量神经元信号。脑机接口技术的核心优势就在于它可以同步采集海量神经元：到2014年我们已经可以同步记录约1860个神经元的活动；现在的新型技术又将能够同步记录的神经元数量提升了两到三个数量级。

更关键的是，整套信号解码、数据分析流程是全程实时进行的，不仅是单只动物的实时处理，还可同步采集多只动物的神经信号并行解析。我认为这一基础研究方向潜力巨大，值得持续深耕，同时我也计划推进相关的临床转化研究。

NSR：您曾多次经历期刊拒稿，对青年科研工作者您有什么建议？

Nicolelis：我可以分享一件趣事：我们包含11名受试者的首项人类脑机接口研究是发表于Neurosurgery的。这一期的封面至今仍挂在我的墙上。但是这篇论文是曾经被Science拒稿的，因为一位审稿人说“脑机接口没有未来”。这是很讽刺的事情，多电极BMI的首例人类研究，最终只能发表在Neurosurgery。

那篇如今引用量近三千次的恒河猴实验论文，也曾被Nature、Science双双拒稿，最终刊发于那时刚刚创刊的PLOS Biology，而如今它已是BMI领域引用最高的论文之一。

所以我想告诉青年科研人员：即便顶刊否定了你的创新观点，也不必灰心，这在前沿研究中十分常见。我至今留存着当年Science的拒稿信，以提醒我们：所有人，即便是科学家，也难免短视。所以我的核心建议是：如果你坚信自己的研究方向，不必被审稿意见左右。持续向前推进，只要研究本身足够好，最终一定会收获认可。