Science Bulletin | 复旦大学葛均波院士/孙爱军教授团队揭示良性应激在化疗相关心脏毒性防治中的作用及其关键靶点

近日，复旦大学附属中山医院葛均波院士、孙爱军教授团队联合相关合作单位，在Science Bulletin发表题为"Environmental eustress inhibits CCL2 to overcome doxorubicin-induced cardiotoxicity and alleviate tumor growth"的研究论文。该研究聚焦阿霉素化疗所致心脏毒性这一临床难题，探索了良性应激在减轻心脏毒性的同时增强抗肿瘤效应的非药物干预策略。

阿霉素作为临床多种恶性肿瘤联合化疗方案中的常用药物，其剂量依赖性心脏毒性严重限制其临床应用，影响肿瘤患者远期生存与生活质量。目前有效干预手段有限，探索无创、低毒的非药物防治策略已成为肿瘤心脏病学领域的研究重点。心理情绪因素是调控机体生理与病理进程的关键环境变量。心理应激包括不良应激与良性应激，其中不良应激已被证实是心血管疾病进展与肿瘤恶化的明确危险因素，而良性应激的病理调控价值与治疗潜力尚未得到充分挖掘。丰富环境（Enriched Environment，EE）模型是研究良性应激的经典实验模型，既往在心梗、脑卒中等研究中显示出有效保护作用，但在化疗心脏毒性伴肿瘤场景下的机制尚未被报道。

该研究发现，在阿霉素诱导的小鼠慢性心脏损伤模型中，免疫炎症通路是EE调控的核心生物学过程，EE能显著减少促炎型Ly6C^high单核/巨噬细胞的心脏浸润。机制研究提示，趋化因子Ccl2可能是EE发挥心脏保护效应的下游重要分子，在Ccl2基因敲除小鼠模型中，相较于野生型小鼠，EE对阿霉素所致心肌损伤的保护作用明显被削弱。进一步验证表明，EE对Ccl2的调控与下丘脑BDNF信号有关，干扰下丘脑BDNF表达可逆转EE诱导的Ccl2下调及心脏保护效应。

团队通过多维度功能验证实验发现：在EE干预组中，心脏组织Ccl2表达显著下降，Ly6C^high促炎巨噬细胞浸润减少，心肌炎症损伤减轻。在荷瘤小鼠模型中，EE在减轻心脏损伤的同时显著增强化疗药物抗肿瘤效果，其肿瘤调控机制在于肿瘤微环境中Ccl2水平下调可减少免疫抑制性G-MDSCs与M2型肿瘤相关巨噬细胞浸润，同时增加细胞毒性CD8⁺T细胞与抗肿瘤M1型巨噬细胞比例，重塑肿瘤免疫微环境以增强化疗应答。

该研究系统揭示了良性应激在化疗心脏毒性与肿瘤共存场景下发挥心脏保护与化疗增效的“减毒增效”双重效应，明确了Ccl2作为肿瘤心脏病学共同干预靶点的重要地位（图1）。研究成果不仅拓展了心理情绪因素在疾病调控中的作用，也为肿瘤治疗相关心脏毒性的防治提供了安全性高、可及性强的非药物干预新策略，具有潜在的理论意义与转化应用前景。

图1 良性应激在化疗心脏毒性与肿瘤共存场景下发挥心脏保护与化疗增效的双重效应

该论文通讯作者为复旦大学附属中山医院葛均波院士、孙爱军教授、贾代乐副研究员及上海交通大学医学院公共卫生学院杨阳副研究员；第一作者为柏佩原医师、刘朝宝博士、刘傲博士及庄泽昊博士。该研究得到国家自然科学基金等项目的资助。

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