中国药科大学卢娜等团队Cancer Research！肝癌耐药难题迎来突破口！锁定全新靶点轴，为晚期患者开辟治疗新思路

肝细胞癌是全球致死率居高不下的恶性肝脏肿瘤，位列癌症致死病因第四位，晚期确诊患者五年生存率不足 2%，长期以来给临床诊疗带来巨大压力。目前手术、介入、靶向、免疫等多种方案已用于肝细胞癌干预，靶向药物索拉非尼、仑伐替尼及免疫联合方案虽能一定程度延缓肿瘤进展，但绝大多数患者会在治疗进程中逐步产生耐药，肿瘤复发风险大幅上升，这也是晚期肝癌疗效难以突破的核心瓶颈。现有研究证实，肿瘤干细胞是驱动肝癌增殖、复发与耐药形成的核心群体，可通过静息存活、药物外排、细胞表型转换等方式规避药物杀伤，但其调控通路尚未完全阐明。FGFR4 通路异常激活是肝癌致癌关键信号，该通路持续激活会加重靶向药耐药，多款 FGFR4 特异性抑制剂、PROTAC 药物正处于研发阶段，但 FGFR4 如何受上游分子调控、参与肿瘤干细胞干性维持，仍存在明显研究空白。SEPTIN7 作为一类 GTP 结合型细胞骨架蛋白，已在乳腺、结直肠肿瘤中被证实参与调控致癌蛋白稳定性，介导化疗抵抗，可该分子在肝癌中的生物学功能、与 FGFR4 的相互作用模式，此前尚无系统研究，亟待开展机制挖掘以寻找逆转耐药的全新靶点。

在这项研究中，研究人员由中国药科大学卢娜、赵凯团队联合海外学者共同完成，相关学术成果近日刊载于国际权威期刊《Cancer Research》。研究团队借助多组学筛选锁定 SEPTIN7 为调控肝癌干性与药物抵抗的核心分子，临床样本检测显示，SEPTIN7 在肝癌组织内表达显著升高，该分子高表达对应肿瘤干性评分上升，同时与术后复发、不良生存预后直接相关。细胞层面实验证实，SEPTIN7 能够维持肝癌肿瘤干细胞自我更新能力，在肝癌细胞株与患者原代肿瘤类器官中稳定诱导治疗耐药；动物模型试验进一步验证，肝细胞特异性敲除 SEPTIN7 基因，可显著抑制两种经典造模手段诱导的肝脏肿瘤发生与持续进展。机制层面该研究首次揭示 SEPTIN7 对 FGFR4 的双重调控模式：一方面阻断 FGFR4 第 471 位赖氨酸 K48 型泛素化修饰，避免受体蛋白降解、提升蛋白稳定性；另一方面募集衔接蛋白 RACK1，促进 FGFR4 第 440 位丝氨酸发生磷酸化修饰。两项调控作用同步推进，加速 FGFR4 细胞膜内吞回收流程，持续放大下游致癌信号，形成稳定促癌正反馈环路，最终推动肿瘤恶化与耐药产生。

本研究完整解析了一条此前未被报道的 SEPTIN7-FGFR4 非经典信号调控通路，清晰阐明该通路驱动肝细胞癌发生、进展与治疗耐药的完整分子逻辑，填补了 FGFR4 上游调控机制、肿瘤干细胞干性调控相关领域的研究空白。SEPTIN7 同时参与蛋白稳定修饰与受体磷酸化激活双重过程，二者协同构建持续放大的致癌反馈环，是肝癌耐药难以逆转的关键分子基础；人为阻断 SEPTIN7 与 FGFR4 之间的相互作用，能够降低 FGFR4 蛋白丰度与通路活性，有效恢复肝癌细胞对现有治疗药物的敏感性，为克服临床耐药提供明确干预方向。从临床转化角度来看，该研究证实 SEPTIN7 可作为肝癌预后评估潜在生物标志物，高表达人群可优先考虑靶向 SEPTIN7-FGFR4 轴的联合治疗方案；同时为新一代 FGFR4 靶向药物、PROTAC 分子的优化研发提供全新设计思路，后续可围绕破坏二者结合界面、抑制 SEPTIN7 表达两类方向开发新型抗肿瘤制剂。整体而言，该成果打通了从基础分子机制到临床治疗策略的转化路径，为解决晚期肝细胞癌耐药、降低复发率、延长患者生存期提供坚实理论支撑，具备重要的临床应用与新药研发价值。

信息来源：医学研究前沿

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