国研新声｜直面 L858R 疗效洼地！周彩存、王凯团队III期研究登录STTT，证实美凡厄替尼可为 EGFR 突变肺癌带来一线新选择

发布时间：2026-08-18来源：医悦汇

编者按

在中国，超过半数晚期非鳞非小细胞肺癌患者携带 EGFR 敏感突变，主要分为 19 外显子缺失（ex19del）与 21 外显子 L858R 两大类型。历经一代、二代、三代 EGFR‑TKI 的迭代，靶向治疗已经彻底改写这部分患者的生存结局，但长期存在一个难以回避的临床痛点：L858R 突变属于公认的 “疗效洼地”，无论是一代还是三代 TKI，该亚组的无进展生存期始终显著劣于 ex19del 人群，临床亟需更适配 L858R 亚型的一线治疗方案。

近日，同济大学附属东方医院周彩存教授、浙江大学医学院王凯教授牵头完成的全国多中心 III 期随机双盲对照研究正式发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，头对头对比国产新型二代EGFR‑TKI美凡厄替尼与吉非替尼一线治疗 EGFR 突变晚期非鳞 NSCLC 的疗效与安全性，为 L858R 突变这一难治亚型送来全新的循证证据。

为什么 L858R 这么 “难对付”？

从分子机制来看，L858R 突变造成 EGFR 蛋白空间构象改变，靶向药物与靶点结合的稳定性下降；同时该亚型更容易合并 TP53 等共突变，肿瘤内部异质性更强，变相加速耐药发生，即便使用三代药物，依旧存在疗效短板。为了改善这部分患者的结局，临床上常会采用靶向联合化疗的强化方案，但联合模式会叠加毒副反应，不少老年、体能偏弱的患者难以承受，临床迫切需要单药即可实现强效控瘤的全新选择。

这项本土研究是如何开展的？

该研究（CTR20192297）是国内 45 家研究中心共同完成的随机、双盲、双模拟平行对照 III 期临床试验。研究入组对象限定为 18‑75 岁、ECOG 0‑1 分、Ⅲb‑Ⅳb 期非鳞非小细胞肺癌，携带 EGFR L858R 或者 ex19del 经典敏感突变，既往没有接受过全身抗肿瘤治疗；基线存在脑转移的患者被排除在外，这一点也为后续临床解读划定边界。

2019 年 9 月至 2022 年 6 月，一共纳入 336 例受试者，按照 2:1 比例随机分组：①美凡厄替尼组：每日口服 60mg，共计 223 例；②吉非替尼组：每日口服 250mg，共计 113 例。两组基线特征高度均衡，L858R 突变占比均超过 51%。

基线特征

研究主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期 PFS；次要终点覆盖研究者评估 PFS、总生存期 OS、客观缓解率 ORR、缓解持续时间 DOR、生活质量、安全性等多个维度，兼顾疗效与患者生存质量评估。

核心结果：整体人群获益明确，L858R 亚组实现突破性提升

数据截止 2023 年 6 月 30 日，美凡厄替尼组中位随访 15.9 个月，吉非替尼组中位随访 18.5 个月。

在全部入组人群中，IRC 评估的中位 PFS，美凡厄替尼组达到13.7 个月，对比吉非替尼 9.7 个月，HR=0.68，P=0.002，成功抵达主要研究终点，能够降低 32% 疾病进展或死亡风险。

全分析集IRC评估的PFS生存曲线

各亚组PFS森林图

分层亚组分析，呈现出非常有临床启示的差异化结果：①ex19del 亚组：美凡厄替尼与吉非替尼中位 PFS 分别 12.6 个月 vs12.5 个月，两组没有统计学差异。提示针对 19 外显子缺失人群，美凡厄替尼相较一代吉非替尼并未带来 PFS 进一步提升。②L858R 亚组：这是本研究最大亮点。美凡厄替尼中位 PFS 13.7 个月，吉非替尼仅 8.3 个月，HR=0.55，P=0.001，直接降低 45% 的疾病进展风险，实实在在拉长 L858R 患者单药靶向的疾病控制窗口。

客观缓解率两组相差不大（81.2% vs77.9%），说明两种药物缩瘤能力接近；但缓解持续时间 DOR 出现显著差距：美凡厄替尼中位 DOR 12.5 个月，吉非替尼 9.7 个月（HR=0.68，P=0.008）；放到 L858R 亚组中，DOR 优势进一步放大（12.5 个月 vs8.2 个月，HR=0.54，P=0.003），意味着肿瘤被持续压制的时间显著延长，这对晚期肿瘤患者意义重大。

IRC评估的PFS生存曲线：a. ex19del亚组；b. L858R亚组

总生存 OS 目前尚未达到成熟终点，仅 38% 左右受试者发生 OS 事件。现阶段两组中位 OS 未见统计学差异，但 30 个月总生存率美凡厄替尼组 60.2% 高于吉非替尼组 54.3%；L858R 亚组 30 个月 OS 率 56.6% 对比 43.7%，显现出潜在生存获益趋势，还需要更长时间随访来最终确认长期生存结局。

IRC评估的各疗效数据

值得关注的耐药后治疗链条：美凡厄替尼主要耐药机制为 T790M 突变，超过半数患者疾病进展之后，可以顺利序贯三代 EGFR‑TKI，搭建起 “二代 + 三代” 的靶向序贯路径，尽可能推迟化疗介入时机，帮助患者维持更好的生活质量PMC。

安全性：不良反应谱各有侧重，整体处于可管理区间

作为不可逆结合的二代 EGFR‑TKI，美凡厄替尼的不良反应谱和一代吉非替尼存在明显区分。

美凡厄替尼更容易出现腹泻、口腔炎、皮疹这类二代药物特征性的皮肤消化道毒性；吉非替尼则肝功能转氨酶升高的发生占比更高。美凡厄替尼组≥3 级治疗相关不良事件 45.7%，吉非替尼组 24.8%；但两组严重不良事件 SAE 发生率基本持平（31.8% vs31.0%），美凡厄替尼严重治疗相关不良事件数值上更低（8.5% vs10.6%）。

安全性分析集TRAE(≥10%)

对比其他已经上市的二代 EGFR‑TKI，美凡厄替尼剂量下调率 5.8%，处于相对较低水平。多数 1‑2 级皮肤、消化道不良反应，经过对症处理、局部护理、适度剂量调整即可控制；因不良反应永久停药占比 5.4%，整体没有出现全新的、意料之外的安全警示信号。生活质量层面，两组大部分功能维度相当，仅腹泻、口腔疼痛等症状在美凡厄替尼组更加突出，与药物已知毒性特征吻合。

研究留给临床的思考与客观局限

这项来自中国的 III 期研究，给 L858R 突变人群的一线治疗带来全新单药选项，但我们依旧需要理性看待数据背后的边界。

第一，获益具有明确的亚型倾向性：优势集中体现在 L858R 人群，ex19del 亚组未观察到 PFS 获益提升，临床不能一概而论，要结合基因分型个体化选药。

第二，本研究入组阶段排除基线脑转移患者，因此药物针对脑转移人群的疗效，还需要后续真实世界数据去补充验证。

第三，OS 终点尚未成熟，潜在生存获益还需要继续随访确认。

放眼整个 EGFR 靶向治疗版图，目前国内已经有一代、二代、三代多款 TKI 可供选择。本项研究提示，针对 L858R 这一 “先天难治” 亚型，除了靶向联合化疗的强化方案之外，美凡厄替尼单药提供了又一条可行路径，尤其适合希望规避化疗毒副反应的患者。同时其耐药后较高的 T790M 检出率，保障后线可以衔接三代靶向，维持完整靶向治疗链条，减少化疗过早介入带来的身体负担。

写在后面

同样是 EGFR 经典突变，19del 与 L858R 却属于两种 “不一样的疾病”，二者的治疗应答、耐药特征存在天然鸿沟，这也是肺癌精准治疗一直强调 “细分亚型给药” 的底层逻辑PMC。

从完全照搬海外药物数据，到本土创新药开展大规模中国人群Ⅲ期研究，直击 L858R 这一临床痛点，美凡厄替尼这项发表于 STTT 的研究，展现了国内肺癌新药研发的进步。未来，伴随更多真实世界数据积累，我们将进一步厘清美凡厄替尼在整体治疗序列中的定位，推动 EGFR 突变肺癌治疗，从 “按突变大类给药” 走向 “细分亚型精准施策”，让每一类突变患者，都能匹配更适配自身的治疗武器。

参考文献：

[1] YU J, XIONG A W, WANG Q M, et al. Mefatinib versus gefitinib as a first‑line treatment for EGFR‑mutated non‑small cell lung cancer: a randomized, double‑blind, multicenter phase Ⅲ study [J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2026.

[2] 王凯，周彩存.EGFR‑L858R 突变非小细胞肺癌靶向治疗的困境与突破 [J]. 中国肺癌杂志，2026,29 (07):489‑496.

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编辑 | 晓娟

排版 | 粘洞

审核 | 佼娇鹏哥

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