FDA“事后”BE要求撤市，仿制药企坚持10年终获听证机会

*题图仅做示意用

8月13日，FDA宣布将就药品审评与研究中心（CDER）拟撤销Lannett公司仿制杨森注意缺陷多动障碍（ADHD）药物Concerta（盐酸哌甲酯缓释片，国内商品名专注达）简化新药申请（ANDA）批准的决定举行公开听证。

距离Kremers公司（Lannett前身，现属印度Aurobindo）首次提出听证要求已过去约10年时间。这将成为仿制药撤市程序中极为罕见的公开听证案例。

批准后问题浮现，FDA修改BE指南，亲自开展BE并要求撤市

这场争议的源头要追溯到2013年。当年7月，FDA批准了Kudco公司的盐酸哌甲酯缓释片ANDA，规格为18毫克和27毫克；同年9月，36毫克和54毫克规格亦获批准。该产品后被转让至Kremers公司名下，最终由Lannett持有。

然而产品上市后不久，问题便浮出水面。根据FDA不良事件报告系统（FAERS）的数据，在上市仅两到三个月内，即陆续收到关于该药“治疗效果不足”的报告，具体表现多为药效在一天中的后半段减弱。

争议焦点逐渐集中在“峰谷暴露差异”上。在调查中，CDER对FAERS中的相关报告进行了系统性梳理，并在此基础上将该仿制药与杨森原研药Concerta的体内暴露特征进行了深入对比。审评人员的分析着眼于血药浓度随时间变化的完整曲线，重点关注给药间隔末期的药物暴露水平。结果显示，该仿制药虽然在总体暴露量等常规BE指标上可能满足标准，但在给药后7-12小时段，其血药浓度出现了更为显著的下降趋势，峰谷波动幅度大于原研药。

2016年，调查进一步升级。7月12日和8月12日，CDER分别致函相关企业，指出现有BE数据不足以支持产品的有效性结论，并要求开展新的BE研究。与此同时，FDA发布了修订版的盐酸哌甲酯缓释片BE指南，对缓释制剂的暴露特征评估提出了更严格的要求。此后，Kremers开展了新的BE研究，但结果未能达到BE；另一家企业Mallinckrodt始终未开展新的BE研究。结果是FDA自己开展了一项纳入28名受试者的BE，结果进一步印证了峰谷暴露差异的存在。基于这些证据，CDER于2016年10月正式提议撤销两家企业的ANDA。

CDER依据的撤销条款是21 CFR 314.150(a)(2)(iii)。该条款规定，若药品批准后出现的新临床经验证据或由新方法获得的检测结果，与批准时的既有证据合并评估后，揭示该药在其批准使用条件下未被证明是安全的，则FDA可撤销批准。

坚持10年等来听证机会，但科学标准毕竟已经升级

此后数年，案件在行政程序层面反复拉锯。Lannett于2016年提出听证申请，但FDA迟迟未予回应；期间企业经历了所有权变更与重组，案件一度陷入搁置。直到2026年2月，CDER在一份分析文件中明确建议准许听证，理由是：在对现有证据进行重新评估后，CDER认为该案存在需要正式听证程序来澄清的真实存在且实质性的事实争议（a genuine and substantial issue of fact）。这一转折最终促成了8月13日联邦公告的发布。

不过，据媒体报道，在2026年6月，另一家当事人Mallinckrodt最终同意撤市并放弃了听证会机会。

纵览事件历程，可以预期FDA此次同意听证并非打算在科学问题上让步，更多是程序层面的一次审慎选择。鉴于案件已延续十年，相关科学证据要求——尤其是关于缓释制剂体内行为与临床疗效关联性的数据——已发生显著演变，若不经由公开听证程序对证据进行系统梳理，坚持撤市决定可能面临更大的法律与舆论风险。同时，该案也为监管机构提供了一个展示新BE标准合理性的契机。

对仿制药行业而言，此案的启示是多层面的。其一，仿制药获批不代表监管审查的终结，上市后不良事件信号如果指向疗效不足，仍可能触发撤市程序。其二，缓释制剂等复杂仿制药的BE评价，不能仅依赖常规的药代动力学参数，暴露曲线的形态、峰谷波动及临床效应持续时间均应纳入考量。

无论结果如何，这一持续十年的案件都将成为仿制药监管史上的标志性事件。