SCLS | 靶向阻断EID1增强FPR1介导的DC-NK协同抗肿瘤转移

肿瘤向肺、肝、骨、脑等重要器官转移是导致癌症患者死亡的首要原因。尽管针对原发肿瘤的治疗手段已取得显著进展，但转移性肿瘤仍面临有效干预靶点和药物匮乏、常规治疗抵抗等严峻挑战。研究表明，基因编码与表观遗传异常共同驱动了肿瘤转移过程。除了具备基因层面的固有优势外，肿瘤细胞还常利用表观遗传可塑性来建立一种“允许转移”的状态，从而使其能够突破物理屏障，克服不利的微环境，满足加剧的代谢需求，并逃避免疫系统的监视。如何找到兼具“抑制肿瘤细胞转移”和“逆转免疫抑制”双重功效的表观遗传调控节点，已成为当前肿瘤免疫治疗领域亟待突破的前沿科学问题与关键转化方向。

近日，免疫与炎症全国重点实验室、重大疾病共性机制研究全国重点实验室、中国医学科学院苏州系统医学研究所马瑜婷研究员、杨衡研究员、陈东升研究员及苏州大学钟志远教授等在SCIENCE CHINA Life Sciences 期刊正式发表了题为“EID1 blockade potentiates immunosurveillance against cancer metastasis via FPR1-mediated DC-NK crosstalk”的研究论文，首次揭示了表观遗传调控因子E1A样分化抑制因子1（EID1）作为肿瘤转移过程中“免疫卡控点”的关键角色，阐明了靶向阻断EID1可增强树突状细胞（DC）与自然杀伤细胞（NK）之间由FPR1信号介导的交互对话，进而协同抵御多种类型肿瘤的肺转移和肝内播散。

研究团队深度挖掘了120例肝癌患者的单细胞转录组数据，发现：源自转移灶的肿瘤细胞和效应淋巴细胞（NK、CD4⁺T、CD8⁺T）与源自原发灶的同类细胞相比，均显著上调一种组蛋白乙酰化调控因子EID1。这一独特的表达模式提示EID1可能在肿瘤细胞转移和免疫逃逸过程中扮演“双向助推”的角色。通过构建Eid1基因全身敲除小鼠，研究者发现：Eid1缺失可显著抑制肝癌在肝内多发转移、以及黑色素瘤和乳腺癌的肺转移。这一保护效应主要由NK细胞介导，且依赖于I型和II型干扰素。Eid1缺陷型NK细胞呈现快速增殖、高度活化、效能增强的状态，在过继治疗展现出更为卓越的抗肿瘤转移效果。

进一步研究显示，Eid1缺失可显著增加肺转移灶中NK和DC的浸润，并诱导两者形成空间分布和转录水平的密切互作。机制层面，EID1缺失会上调DC和NK细胞上甲酰肽受体1（formyl peptide receptor 1，FPR1）及其配体膜联蛋白A1（annexin A1，ANXA1）的表达。FPR1-ANXA1信号轴介导了DC-NK之间的交互对话，增强了I型和II型干扰素应答，从而有效遏制肿瘤转移。值得注意的是，上述抗转移效应既不依赖于CD8⁺T或CD4⁺T细胞，也不依赖于IL-1或IL-15信号通路。该团队此前在Science杂志上发表的研究表明，化疗后DC可与濒死的肿瘤细胞通过FPR1-ANXA1信号轴形成稳定的结合，增强肿瘤抗原摄取和提呈，促进效应T细胞活化。该研究进一步将FPR1-ANXA1信号轴拓展到DC-NK协同抗肿瘤转移的重要场景中，并找到了开启这一信号通路的关键表观遗传调控节点EID1。

图1 Eid1缺陷促进DC-NK协同免疫监视

由于EID1三维结构上缺乏小分子药物结合口袋，抑制剂开发面临巨大挑战。因此，研究团队协作开发了氧化还原响应开关型的纳米颗粒，含有独特的二硫五元环结构，可在谷胱甘肽水平高的肿瘤细胞内特异性释放Eid1siRNA（Nano-Eid1 siRNA），实现精准靶向基因沉默。这一策略增强了NK细胞浸润、增殖及IFN-γ分泌，上调了Fpr1表达，并显著降低了小鼠肿瘤转移。临床数据分析表明，肝癌患者EID1高表达与总生存期缩短显著相关，而FPR1高表达则与较好的预后相关。这一发现提示EID1与FPR1或可作为肝癌预后评估的生物标志物。

综上所述，该研究首次揭示了乙酰化调控因子EID1抑制FPR1介导的DC-NK细胞互作、进而驱动肿瘤转移的免疫逃逸新机制，确立了肿瘤转移的免疫治疗新靶点。基于此，该研究提出了纳米囊泡靶向EID1递送siRNA、以及利用合成生物学技术阻断EID1以构建新型细胞治疗产品的新策略，为肿瘤转移的免疫治疗提供了全新靶标和转化应用路径。

文章信息

https://doi.org/10.1007/s11427-026-3427-0