一线MCL告别化疗方案还有多远？MANGROVE给出迄今最有力的III期答案

在套细胞淋巴瘤（MCL）领域，对于不适合自体干细胞移植的初治患者，苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）长期以来是重要的一线标准方案之一。化疗方案常伴随骨髓抑制、免疫功能受损和感染风险，因此，对MCL患者而言，减少化疗暴露成为亟待回应的临床需求。

此前，BTKi在MCL一线的研究主要沿两类路径展开：一类是在既有免疫化疗框架中叠加BTKi，另一类是探索无化疗方案并与免疫化疗进行随机比较。MANGROVE进一步将研究问题聚焦于标准BR：直接去掉苯达莫司汀，以泽布替尼联合利妥昔单抗与BR进行头对头比较。

2026年6月30日，百济神州公布MANGROVE III期研究预设中期分析结果，经独立评审委员会评估，研究达到PFS主要终点。对于MCL一线去化疗而言，MANGROVE进一步提供了直接对照BR的全球随机III期阳性证据。

MANGROVE是一项全球多中心、随机、开放标签III期研究，在全球176个研究中心共纳入510例既往未接受治疗且不适合自体干细胞移植的MCL患者。实验组在最初6个周期接受泽布替尼联合利妥昔单抗，其中泽布替尼按160 mg每日两次口服，随后以泽布替尼单药持续治疗，直至疾病进展或无法耐受。对照组接受6个周期BR，完成治疗后进入观察。研究主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要终点包括OS、研究者评估的PFS、客观缓解率、缓解持续时间、患者报告结局和安全性。

图1 MANGROVE研究设计示意

预设中期分析显示，泽布替尼联合方案相较BR使疾病进展或死亡风险降低43%，PFS HR为0.57，95% CI为0.43至0.76，P<0.0001。总生存期数据目前尚未成熟，但百济神州官方公告称已经观察到有利于泽布替尼联合方案的趋势，OS将在最终分析中进行正式检验。联合方案的安全性特征与两药的已知情况一致，未发现新的安全性信号。

图2 MANGROVE III期研究核心结果

MANGROVE最值得关注的，是它在不保留化疗的前提下直接对照标准BR并达到主要终点。这使一线去化疗方案获得了关键的随机III期支持；随着OS随访进一步成熟，以及安全性和患者报告结局数据进一步公布，其长期管理价值有望得到更全面呈现。

要理解MANGROVE的不同，需要把它放在BTKi一线研究路径的演进中来看。SHINE和ECHO探索的是在既有BR免疫化疗框架中加入BTKi；另一条路径上，ENRICH以随机对照研究比较伊布替尼联合利妥昔单抗与标准免疫化疗，对照方案包括R-CHOP和BR。MANGROVE则在这一基础上进一步聚焦研究问题，以BR作为统一对照，直接评价泽布替尼联合利妥昔单抗这一无化疗方案的一线治疗价值。

SHINE研究纳入523例65岁及以上的初治MCL患者。两组均接受6个周期BR，实验组自诱导期起联合伊布替尼，对照组联合安慰剂；获得客观缓解的患者随后接受每8周一次、最长12次利妥昔单抗维持，伊布替尼或安慰剂持续治疗。中位随访84.7个月时，伊布替尼组中位PFS为80.6个月，对照组为52.9个月，HR为0.75。两组OS相近，3级或4级不良事件发生率分别为81.5%和77.3%。结果显示，在BR基础上加入伊布替尼能够延长PFS，但没有显示OS改善。SHINE虽然达到PFS主要终点，但伊布替尼组3–4级不良事件发生率高于对照组。2023年5月18日，伊布替尼在美国用于既往至少接受过一种治疗的成人MCL适应证正式撤回。SHINE的结果也提示，一线治疗方案的评价不能只关注PFS，还需要综合考量疗效与安全性。

图3 SHINE组间研究结果

ECHO是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共纳入598例65岁及以上、既往未接受治疗且不拟接受自体造血干细胞移植的MCL患者。两组均接受6个周期BR，获得缓解的患者随后接受2年利妥昔单抗维持；阿可替尼或安慰剂持续使用直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位随访49.8个月时，两组中位PFS分别为66.4个月和49.6个月，HR为0.73，P=0.016。OS差异未达到统计学显著性，HR为0.86，P=0.27；两组3级及以上不良事件发生率分别为88.9%和88.2%。结果显示，在BR基础上加入阿可替尼能够进一步延长PFS，但化疗仍然是整个方案的基础组成。基于ECHO研究，阿可替尼于2025年1月16日获得美国FDA批准，联合BR用于既往未治疗的不适合移植MCL患者。

另一条去化疗路径也进入了随机研究验证。ENRICH是一项随机、开放标签II/III期优效性研究，共纳入397例60岁及以上的初治MCL患者，比较伊布替尼联合利妥昔单抗与研究者预先选择的R-CHOP或BR。两组获得缓解的患者均接受2年利妥昔单抗维持，伊布替尼组同时持续使用伊布替尼。中位随访47.9个月时，伊布替尼联合利妥昔单抗较免疫化疗显著改善PFS，HR为0.69（95% CI 0.52–0.90，P=0.0034）。总体PFS优势主要由预先选择R-CHOP的亚组驱动；在预先选择BR的人群中，PFS HR为0.91（95% CI 0.66–1.25）。ENRICH也留下了一个更聚焦的问题：如果直接以BR作为统一对照，无化疗方案能否取得明确的PFS优势？

图4 一线MCL关键随机研究的方案设计演进

这些研究把BTKi一线探索从“在免疫化疗基础上做加法”，逐步推向了一个更直接的问题：能否在不使用化疗的情况下获得更好的疾病控制。MANGROVE把这一问题进一步落实为泽布替尼联合利妥昔单抗与标准BR的正面比较。要支撑这样的去化疗方案，核心靶向药本身首先需要有足够扎实的单药证据。

敢于在成熟的一线标准方案中"做减法"，并非凭空设想。无化疗方案中的核心靶向药物，首先需要具备明确的单药活性、较深的缓解能力和支持持续治疗的长期安全性基础。泽布替尼在R/R MCL中积累的单药证据，为其向一线无化疗联合方案拓展提供了临床依据。

BGB-3111-206是一项多中心、单臂II期注册研究，共纳入86例既往接受过治疗、但未接受过BTK抑制剂的R/R MCL患者。中位随访35.3个月时，客观缓解率达到83.7%，完全缓解率为77.9%，中位PFS为33.0个月。在长期安全性方面，研究未报告房颤或房扑，也未报告3级及以上心脏不良事件。

图5 BGB-3111-206研究关键疗效数据

完全缓解率体现缓解深度，中位PFS和近三年的随访反映疾病控制的持续性，长期安全性观察则为持续用药提供参考。三方面数据共同说明，泽布替尼具备作为长期治疗核心药物继续向前探索的基础。

206研究在复发/难治性MCL中建立了泽布替尼单药的疗效和安全性证据；MANGROVE进一步把泽布替尼推进一线，与利妥昔单抗组合成无化疗方案，并以标准BR为对照接受随机III期检验。前者提供了药物本身的临床依据，后者进一步以随机III期研究检验其在一线治疗中的价值。

PFS主要终点给出肯定回答后，讨论进一步转向：去除化疗这一治疗方案变化，可能为患者的疗效、治疗体验和长期管理带来什么。

传统BR方案中，苯达莫司汀存在骨髓抑制、感染及感染再激活等重要风险。MANGROVE实验组不使用苯达莫司汀，使细胞毒药物暴露不再构成治疗的一部分；完成前6个周期泽布替尼联合利妥昔单抗治疗后，患者进入泽布替尼单药持续治疗。治疗方案的变化，也使长期管理模式相应发生改变。

图6 MANGROVE研究两组治疗方案

一线MCL的研究思路正在从“在免疫化疗基础上叠加新药”，逐步走向对无化疗方案的随机验证。ENRICH已经证明BTKi联合利妥昔单抗可以在随机研究中与免疫化疗展开正面比较；MANGROVE则进一步以BR作为统一对照，并在不设置利妥昔单抗维持的框架下，以随机III期研究检验泽布替尼联合利妥昔单抗的治疗价值。预设中期分析达到PFS主要终点，使一线去化疗路径获得了新的关键证据。

一线MCL告别化疗还有多远？MANGROVE的阳性结果为这一方向提供了新的关键证据。完整数据公布、监管审评、指南更新和临床实践仍然是影响去化疗方案落地的重要因素，化疗也不会在一夜之间退出临床。随着ENRICH、MANGROVE等随机研究不断积累证据，一线治疗的关注点正在变化，过去关注的是如何在化疗基础上做加法，如今越来越需要回答哪些患者可以减少甚至去除化疗。MANGROVE为MCL一线去化疗路径提供了关键的随机III期支持，也进一步推动泽布替尼的临床证据从复发难治阶段向一线治疗延伸。