蔡志刚/谢尚/单小峰团队：利用精准组学破解头颈部鳞癌转移时的“细胞易容术” | Science Bulletin

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球常见恶性肿瘤之一，淋巴结转移和远处转移是导致患者预后不良的主要原因。临床上，部分患者在确诊时已发生转移，即使经过手术、放化疗或综合治疗，仍面临复发、转移和治疗失败的风险。如何准确理解肿瘤细胞在转移过程中的状态变化，已成为提高HNSCC精准诊疗水平的重要科学问题。长期以来，肿瘤转移常被认为与上皮-间质转化（EMT）密切相关，即肿瘤细胞由相对稳定的上皮状态转变为更具迁移和侵袭能力的间质状态。然而，真实肿瘤中的细胞状态远比这一“开关式”模型更加复杂。越来越多研究提示，肿瘤细胞可能处于上皮与间质之间的混合状态，甚至在转移过程中发生更深层次的“细胞身份重塑”。但在HNSCC中，哪些细胞率先发生这种身份转变、其演化方向如何、又由哪些分子机制驱动，仍缺乏系统阐明。

图1.肿瘤细胞如何“改写身份”？精准组学揭示头颈部鳞癌转移新路径

研究团队整合原发灶、淋巴转移灶和远处转移灶的单细胞数据，构建了HNSCC“泛转移”细胞图谱，发现肿瘤转移并非单纯由细胞迁移能力增强所驱动，而是伴随着深层次的细胞身份重塑。研究揭示，部分SCGB3A1⁺恶性上皮细胞可在转移过程中经历pEMT，并逐步获得CAF样特征，提示肿瘤细胞可能通过“身份改写”参与重塑促转移微环境。进一步研究发现，WDR54是启动这一细胞身份重塑过程的关键分子。其在HNSCC恶性组织中显著升高，并与转移进展、侵袭模式和不良预后密切相关。功能实验表明，WDR54可维持肿瘤细胞谱系可塑性，增强迁移、侵袭及免疫逃逸能力，是推动HNSCC转移进展的重要调控因子。

机制上，WDR54可通过选择性调控H3K4me3和H4K16ac等组蛋白修饰，增强TGF-β通路及pEMT相关基因区域的染色质开放性，从而启动TGF-β介导的pEMT程序。该结果提示，WDR54并非单纯促进肿瘤细胞增殖，而是作为细胞身份重塑的“分子火花”，使肿瘤细胞进入更具可塑性和转移潜能的状态。该研究还显示，WDR54具有重要临床转化潜力。WDR54高表达既提示更强的侵袭性和不良预后，也可能与特定化疗药物敏感性相关，为HNSCC患者预后评估、治疗分层和精准干预提供了新的依据。

总之，该研究系统揭示了HNSCC转移过程中的细胞身份重塑轴，并首次提出WDR54通过表观遗传调控启动TGF-β介导的pEMT过程。这一发现拓展了对HNSCC转移机制的认识，也为转移性头颈部鳞癌的早期识别、风险评估和靶向治疗策略开发提供了新的理论基础。

该研究由北京大学口腔医学院·口腔医院口腔颌面外科完成。冯秋实硕士、单小峰教授为共同第一作者，蔡志刚教授、谢尚副教授为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。

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