雪娟见闻录 第5期 | 里程碑时刻！全球首个mRNA癌症疫苗Ⅲ期传来阳性结果，肿瘤个体化免疫治疗迎来新拐点

对于ⅡB‑Ⅳ期高危黑色素瘤患者而言，即便完成根治性手术切除，术后复发、远处转移的风险依旧居高不下。帕博利珠单抗是目前该人群标准辅助治疗方案，但仍有不少患者会遭遇疾病复发，临床上亟待更有效的手段清除术后残存的微小病灶，进一步巩固手术疗效。

INTerpath‑001 是一项全球多中心、随机双盲的Ⅲ期注册临床研究，共纳入1137例已完成根治手术的高危皮肤黑色素瘤患者。受试者按照 2:1的比例分组，一组接受mRNA新抗原疫苗Intismeran联合帕博利珠单抗，另一组单用帕博利珠单抗辅助治疗，最长治疗周期56周。本次期中分析数据显示，研究顺利达成两大核心终点：无复发生存期（RFS）与无远处转移生存期（DMFS）均实现统计学与临床双重获益。

回溯过往，该项Ⅲ期试验的底气来自Ⅱb期KEYNOTE‑942研究的亮眼数据。过往肿瘤创新药常有Ⅱ期效果惊艳，Ⅲ期却折戟沉沙的先例，而本次千人级别Ⅲ期研究成功复刻获益信号，也让整个行业对个体化新抗原疫苗的信心大幅提升。目前完整的OS数据尚未成熟，研究团队还将持续随访，后续会在学术会议公布详细研究数据，同时推进全球范围内的上市申报沟通。

很多人会把这款肿瘤mRNA疫苗和新冠mRNA疫苗混为一谈，但二者的定位有着本质区别。新冠mRNA属于预防性疫苗，面向健康人群实现疾病预防；而Intismeran是治疗性个体化肿瘤疫苗，服务于已经罹患实体瘤的患者。

它的核心逻辑，是抓住每位患者肿瘤独有的突变新抗原。科研人员获取患者肿瘤组织进行测序，筛选出特异性强的突变位点，定制专属mRNA序列。疫苗注入人体后，借助LNP递送系统，促使机体细胞合成对应的肿瘤抗原蛋白，激活体内特异性T细胞，训练免疫系统精准识别手术之后残留的微量肿瘤细胞。mRNA疫苗负责唤醒抗肿瘤免疫，PD‑1抑制剂解除免疫抑制，二者协同，实现降低肿瘤复发风险的目标。区别于通用型肿瘤疫苗，个体化新抗原靶向患者专属突变，特异性更强。

黑色素瘤仅仅是这款疫苗的起点。依托默沙东与Moderna共建的INTerpath项目，目前已有9 项Ⅱ、Ⅲ期临床试验正在推进，适应症覆盖非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌等多个实体瘤，同时也在开展胰腺癌、胃癌围手术期的早期探索。

对国内临床而言，黑色素瘤并非高发癌种，但这项研究的意义早已超越黑色素瘤本身。我国肺癌、消化道肿瘤患者基数庞大，围手术期是阻断复发、争取治愈的黄金窗口。当前新辅助、辅助治疗手段持续迭代，而 mRNA新抗原疫苗能否复制黑色素瘤的成功，应用于国内高发癌种，可能是临床与产业共同期待的答案。

Ⅲ期顶线阳性是肿瘤免疫领域划时代的信号，然而，面对这项重磅突破，行业依旧需要保持理性，里程碑并不等同于全面落地，从临床试验成功到普通患者真正用上，仍需跨越现实的门槛。

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首先，目前对外披露的只是顶线结果，HR数值、各亚组的获益差异还未对外公开。作为肿瘤药物评价的金标准，总生存期OS的数据仍在随访当中，RFS的获益能否最终转化为患者生存期的延长，还需要等待完整数据揭晓。

其次，“一人一方” 的定制模式，意味着每一位患者都要经历肿瘤测序、新抗原筛选、单独制备疫苗的全流程。生产工艺复杂、制备周期长，很难批量摊薄成本。未来商业化之后，成本与可及性会是绕不开的现实难题。目前，估计单人生产成本超过10万美元，从取样到打上第一针约需6至9周。再好的创新药物，如果定价居高不下，也很难惠及广大患者。

再者，现阶段阳性证据仅限于高危黑色素瘤术后人群，其他癌种的临床证据仍在积累，不能简单直接跨癌种套用。同时，新抗原预测算法、肿瘤突变负荷、测序质量，都会直接左右疫苗的实际疗效，如何筛选真正能从疫苗中获益的优势人群，还需要更多生物标志物研究给出答案。

最后，目前该疗法在全球任何国家都尚未获批。两家公司计划基于Ⅲ期结果与美国食品药品监督管理局等监管机构沟通申报，行业咨询机构预计首批商业化批准落在2027年至2029年。

放眼国内，不少本土创新企业已经在布局个体化mRNA新抗原疫苗赛道，多个候选产品进入Ⅰ期临床阶段，但暂时还没有管线推进到Ⅲ期注册研究。国内团队仍需要在新抗原AI预测算法、mRNA序列优化、递送系统、个体化规模化生产工艺上持续攻关。

回顾肿瘤治疗的发展历程，从化疗时代，到靶向治疗按照驱动基因分型给药，再到免疫检查点抑制剂广泛应用，治疗模式一直在不断进化。而个体化mRNA新抗原疫苗，把治疗维度推进到患者个体肿瘤突变层面，真正落地 “一人一方” 的精准治疗理念。

肿瘤疫苗的研发之路几经起伏，过往不少候选产品倒在临床试验阶段，也曾让行业对肿瘤疫苗的前景产生怀疑。而INTerpath‑001的阳性结果，用严谨的循证证据证明，个体化新抗原疫苗不只是实验室里的科学构想，实实在在可以为患者带来生存获益。

研究者提到，辅助治疗的核心，就是抓住尚有治愈机会的窗口期，尽可能阻断肿瘤复发。当mRNA技术从传染病赛道跨界走向实体瘤治疗，我们见证的不仅是一款药物的突破，更是肿瘤治疗范式变革的开端。

当然从试验成功，到获批上市，再到走进临床科室，还有一段漫长的路程。期待后续完整研究数据公布，也期待国内外管线持续取得进展，让前沿的科学突破，真正转化为肿瘤患者触手可及的生存希望。

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