Nature子刊：北京大学苗蕾/韩传辉/张宁合作开发新一代mRNA癌症疫苗

在新兴的癌症疫苗佐剂中，STING 激动剂已展现出巨大潜力，然而，STING 激动剂作为 mRNA 疫苗佐剂的发展一直存在着两大挑战——STING 广泛表达带来的非特异性副作用，以及共递送的 STING 激动剂会抑制抗原 mRNA 的翻译。

2026 年 8 月 19 日，北京大学药学院苗蕾研究员，北京大学国际癌症研究院韩传辉研究员、张宁教授作为共同通讯作者（秦鹏霞、秦秋实、刘铭为论文共同第一作者，郝燕云为论文共同第一作者兼共同通讯作者），在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Enhanced antitumor immunity of mRNA vaccines by bioorthogonal-like delayed activation of exogeneous STING 的研究论文。

该研究提出了基于 Syn-STING 脂质纳米颗粒平台的创新解决方案，该平台通过共递送抗原 mRNA、编码全长 STING 跨膜蛋白的 mRNA 以及类生物正交缓释型 DMXAA 衍生的 STING 激动剂，在人源化 STING（hSTING）小鼠模型中实现了抗原 mRNA 先翻译、STING 后激活的时序分离，在充分保障抗原表达水平的前提下，显著增强了抗肿瘤免疫应答。

mRNA 疫苗是一种治疗癌症和传染病的有前景的新方法，具有生产快速、可编码多种抗原以及有效激活免疫系统的优势。与传统疫苗类似，mRNA 疫苗也可与免疫佐剂联用以增强免疫应答。MF59 和铝盐等佐剂因能显著增强体液免疫而在抗病毒疫苗中被广泛使用。然而，这些佐剂表现出明显的 Th2 型免疫偏向性，使其不适用于癌症免疫治疗。在癌症治疗中，需要具有以 Th1 为主导免疫表型的佐剂，以在免疫激活与反应原性之间实现平衡。

在新兴的癌症疫苗佐剂中，干扰素基因刺激因子（STING）激动剂已展现出巨大潜力。STING 的激活由胞质 DNA 或合成激动剂启动，主要诱导 IRF3/7 介导的信号通路，从而产生 I 型干扰素和 Th1 相关细胞因子，该信号级联更特异性地促进树突状细胞（DC）的成熟，增强抗原交叉呈递，并强烈激活 CD8⁺ T 细胞应答。

STING 激动剂作为癌症疫苗佐剂具有诸多理想特性，但同时也面临着重大挑战。STING 是一种表达于内质网和高尔基体膜上的跨膜受体，在免疫细胞和非免疫细胞中均广泛表达，其激活常会引发多种影响免疫调控的全身性下游效应。值得注意的是，STING 的激活可促进调节性 B 细胞（Breg）分化，并诱导 T 淋巴细胞凋亡，尤其是在长期活化或耗竭 T 细胞中。这些相互矛盾的作用，可能削弱 STING 激动剂的抗肿瘤效果，并存在引发个体免疫抑制的风险。

此外，将 STING 激动剂直接与编码抗原的 mRNA 共同递送时，效果不佳，这是因为 STING 通路的激活会干扰 mRNA 翻译过程，从而可能影响抗原表达，而这一局限在基于多肽或蛋白质的疫苗平台中并未出现。STING 的激活可在 RNA 病毒感染期间通过翻译水平调控病毒蛋白的合成，鉴于脂质纳米颗粒（LNP）包裹的 mRNA 模拟了病毒 RNA 的细胞内递送方式，STING 激动剂可能会抑制抗原表达，导致辅因子水平升高但抗原可用性下降，这可能促进 T 细胞耐受而非激活。与这一机制框架一致，该研究显示，mRNA 疫苗与传统 STING 激动剂联用的结果是拮抗性的，而非协同性的。要想克服这些挑战，需要创新的化学修饰、先进的递送平台以及优化的给药方案，以实现对 STING 激活的精准时空调控。

功能性递送系统在可控激活 STING 方面相比可溶性激动剂具有显著的治疗优势。但人们仍担心释放的小分子 STING 激动剂可能会影响其他细胞。尽管已对脂质偶联的 STING 在 mRNA 递送中的应用进行了研究，但大多数研究主要集中在高通量脂质筛选策略上，而未探索 STING 对 mRNA 表达的直接影响，这一疏漏限制了增强佐剂功能的理论依据。

在这项新研究中，研究团队发现，STING 的激活通过激活 I 型干扰素-IRF9 通路，促进 4E-BP1 去磷酸化并阻断 eIF4F 翻译起始复合物的组装，从而限制 mRNA 翻译。尽管通路抑制剂可绕过这一限制，但由于其对抗原呈递具有不利影响，研究团队排除了这些抑制剂。

受到“延迟干扰素激活时病毒 RNA 翻译增强现象”的启发，研究团队开发了 23 种由 STING 激动剂 DMXAA 和 MSA-2 衍生的缓释型前药脂质偶联物，并将其用于 mRNA-LNP 的配制，通过抗原 mRNA 先翻译、STING 后激活的时序分离，以解决佐剂抑制抗原 mRNA 翻译的难题。通过使用不同可裂解连接子调控释放动力学，研究团队发现，简单的酯键连接子在维持 mRNA 表达、干扰素反应和适应性免疫应答方面效果最佳。

为了选择性地限制 STING 在抗原呈递细胞（APC）中的激活并最小化副作用，研究团队将优化后的靶向小鼠的 STING 激动剂 DMXAA 衍生物 ST12 与编码全长小鼠 STING 受体（mST）的 mRNA 相结合，构建出一种同步化 STING（Syn-STING）平台。

由于 LNP 载体本身具有靶向 APC 的特性，并且引入了功能上仅限于特定 APC 亚群的 mST，Syn-STING 能够选择性地在 APC 中激活干扰素（IFN），而在 B 细胞或 T 细胞（无论是来源于人类细胞还是人源化小鼠）中则无此作用。因此，该系统实现了 STING 传感器的选择性表达，在人源化 STING 小鼠模型中增强了免疫应答，同时减少了细胞因子风暴和调节性 B 细胞（Breg）的活化，且未诱导抗 STING 免疫反应。

Syn-STING 疫苗用于精准癌症免疫治疗的设计与机制

在人源化 STING 小鼠模型中，研究团队测试了 HPV-E7和卵清蛋白抗原，并使用小鼠 STING 或经过工程改造以特异性响应 DMXAA 的人源 STING 突变体，肿瘤内或皮下注射的 LNP 优先被髓系细胞摄取，从而保持抗原表达的准确性，在抗原呈递细胞（APC）中实现局部 STING 激活，并防止系统性 Breg 细胞分化及免疫细胞凋亡。

总的来说，Syn-STING 疫苗可诱导强烈的适应性免疫应答和以 Th1 为主的 T 细胞免疫反应，能够抑制肿瘤生长并延长生存期，同时表现出可忽略的抗 STING 免疫反应。综上所述，该方法为新一代 mRNA 癌症疫苗提供了一种精准且协同的新策略。