Science Bulletin | 刘振华/谭洁琼/唐北沙团队揭示H6PD基因突变通过引起线粒体功能障碍导致常染色体隐性遗传帕金森病

帕金森病（PD）是常见的神经退行性疾病之一，其病因与发病机制尚不完全明确，与衰老、环境及遗传因素及其相互作用相关。其中，约5%~10%的PD患者具有家族史，提示遗传因素在疾病发生中发挥着重要作用。尽管已报道了20余个PD致病基因，但仍仅能解释小部分PD患者。

该研究团队长期致力于帕金森病的遗传因素研究，依托前期建立的中国帕金森病与运动障碍多中心数据库及协作网（PD-MDCNC），在近亲婚配的常染色体隐性遗传早发型PD家系中，通过纯合子定位结合外显子组测序策略，候选了PD新基因-H6PD基因。随后对6233名PD患者与7301例健康对照的全外显子组测序（WES）或全基因组测序（WGS）数据进行了H6PD基因突变分析，最终在8个PD家系中鉴定到H6PD基因的罕见双等位基因突变（纯合或复合杂合突变），临床表型分析显示H6PD基因突变患者平均发病年龄约49.38±10.18岁，表现为典型帕金森样症状，左旋多巴治疗反应好。

H6PD是定位于内质网的6-磷酸己糖脱氢酶，在维持细胞氧化还原平衡中起重要作用。该研究发现，H6PD缺失导致内质网-线粒体接触位点（MAMs）结构受损，引发活性氧（ROS）累积和线粒体功能障碍，并进一步抑制PINK1-Parkin介导的线粒体自噬过程，这种“质量控制”失灵致使受损线粒体堆积，最终诱导神经元死亡。在果蝇模型中，敲除H6PD同源基因，导致多巴胺能神经元丢失、多巴胺递质水平下降，运动能力受损与寿命缩短，而表达人源野生型H6PD能够显著挽救上述病理和行为学表型。在小鼠模型中，通过在小鼠黑质部位立体定位注射AAV shRNA病毒，发现在MPTP处理条件下，H6pd敲低显著加重了黑质多巴胺能神经元损伤及线粒体病理改变。

该研究不仅明确了H6PD是常染色体隐性遗传PD的新致病基因，还揭示了“H6PD突变-MAMs损伤-线粒体自噬障碍”这一新的致病机制，为PD发病机制研究和精准诊疗提供了新的理论依据（图1）。

图1. H6PD基因突变通过破坏内质网-线粒体连接介导帕金森病发生

中南大学湘雅医院刘振华副教授、中南大学生命科学学院谭洁琼教授为该论文的共同通讯作者，赵苗、赵宇文为该论文共同第一作者，唐北沙教授、郭纪锋教授为该研究提供重要指导，研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目资助。

唐北沙教授团队牵头建立了中国帕金森病与运动障碍多中心数据库及协作网（PD-MDCNC）（Mov Disord. 2022），完成了首个大型中国PD人群GWAS（NPJ Parkinsons Dis. 2023a），系统绘制了中国PD人群已知致病基因突变谱、易感基因变异谱以及基因型-表型谱（Brain. 2020；Lancet Neurol. 2024；NPJ Parkinsons Dis. 2023b，2026等），成功鉴定了多个PD新基因，包括NUS1基因、DAGLB基因、EPG5基因等（PNAS. 2018；Nat Commun. 2022；Ann Neurol. 2025等）。

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