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数据库中国药科大学张蕾、张美云：分子网络在中药成分鉴定中的应用进展
分子网络在中药成分鉴定中的应用进展 PPS
张文娇 1,2, 张美云 1*, 张蕾 1,2**
(1. 中国药科大学附属江宁中医院，江苏 南京 211198;2. 中国药科大学代谢组学中心，江苏 南京 211198)
张蕾
中国药科大学教授、博士研究生导师。国家高层次人才计划青年项目入选者，中国药理学会心血管药理青年委员会副主任委员。先后主持国家自然科学基金青年项目、面上项目，科技部重点研发计划子课题，江苏省优秀青年基金等多项国家级、省部级科研项目。研究工作聚焦糖基化修饰在心肾疾病发生发展中的调控机制及药物干预，成果发表于Circulation、Eur Heart J、J Clin Invest、J Am Soc Nephrol等期刊。团队研究成果《心血管病新靶标NEU1的发现与药物开发》荣获2025年度教育部自然科学一等奖；科技赋能驱动御芝林产品升级，实现科研成果转化，相关产业化成果获2024年度中国产学研合作创新成果奖三等奖。
张美云
中国药科大学附属江宁中医院主任中医师，第七批南京市名中医。江苏省中医药学会脾胃病专业委员会第八届常务委员，学会第十、十一届理事会理事。2025年度江苏省Ⅲ类中医重点专科、2017年 “十二五”南京市中医重点专科脾胃病科学科带头人。擅长中西医结合诊疗消化性溃疡、溃疡性结肠炎、胰腺炎、胆石症、胆囊炎、慢性胃炎、肠易激综合征、药物性肝损伤、肝硬化腹水等消化系统疾病；擅长使用中医中药内服、外敷、灌肠等中医特色治疗手段；熟练开展胃镜、肠镜检查及内镜下介入治疗。先后于国家级、省市级医学期刊发表或学术会议交流专业论文10余篇；近5年主持、指导区市级及以上科研课题4项；以第一主编编撰《实用中医诊断与治疗》，第三主编编撰《现代内科常见病诊断与治疗》。
[摘要] 传统中药是中华民族传承千年的瑰宝，其 “多成分､多靶点” 的特点导致其药效物质基础研究存在不足｡分子网络可通过算法将结构相似的一类化合物连接形成网络图｡近年来，研究人员已将分子网络应用于中药药效物质基础研究，用于表征中药及其复方的化学成分｡综述分子网络在中药及其复方成分表征中的研究现状，以期为未来中药药效物质基础研究提供理论依据和研究方向｡
天然产物是药物研发的重要源泉｡中药作为庞大的天然化合物资源库，如今在全球范围内获得广泛认可并得到大量应用｡然而，中药多成分､多靶点的特性，使其在化学成分表征上面临挑战：传统的分离鉴定方法难以全面解析中药复杂体系｡近年来，随着质谱技术的飞速发展，分子网络作为一种新兴的数据挖掘和可视化工具，为中药成分鉴定提供了新的思路和方法 [1]｡与传统靶向分析方法相比，分子网络具有以下优势:
1) 高通量｡可实现复杂体系中化合物的快速分类和鉴定，提高鉴定效率｡
2) 非靶向｡无需预先设定目标化合物，可发现新化合物｡
3) 可视化｡通过网络图直观展示化合物间的关系，便于数据解读｡
分子网络是一种将化合物间相互关系可视化的分析方法 [2]｡该方法利用算法解析不同化合物质谱碎片信息，通过计算质谱碎片间的相似性，评估化合物之间的结构相似性、功能相似性等，进而将化合物之间的关系以网络图形式呈现｡
2.1 经典的基于 MS/MS 的分子网络
经典的基于 MS/MS 的分子网络 (Classical Molecular Networking,CLMN) 于 2012 年首次报道 [2]｡2013 年，全球天然产物社会分子网络 (Global Natural Products Social Molecular Networking, GNPS) 平台 (http://gnps.ucsd.edu) 正式上线并对外开放 [3]｡GNPS 是面向质谱数据的知识捕获和分析平台，可辅助科学家通过二级质谱 (MS/MS) 数据注释分子家族｡目前，分子网络已被成功用于新天然产物的鉴定，有效推动了复杂混合物的化学成分解析｡其原理和步骤如下 [4]:
1) 样品准备｡从生物样品或化学混合物中提取待分析的化合物，通常需经过纯化和浓缩步骤｡
2) 质谱分析｡对样品进行质谱分析，获得混合物的二级质谱数据｡
3) 数据处理｡使用质谱数据转换软件 (如 MSConvert,https://proteowizard.sourceforge.io/) 将原始 MS/MS 数据标准化，转换为 mzML､mzXML 等格式后，上传至 GNPS 平台｡
4) 相似性评估｡此步骤由 GNPS 平台完成｡采用 Cosine 相似度评估化合物 MS/MS 谱图之间的相似性｡计算原理如下：将每个质谱峰表示为一个向量，向量的每个维度对应一个 (m/z) 值，值为该 (m/z) 的强度；计算时需确保 2 个质谱的 (m/z) 值对齐，未出现的(m/z) 值强度设为 0。计算得到的 Cosine 相似度值范围为 0 ~ 1, 值等于 1 表示谱图完全相同，值等于 0 表示谱图完全不同｡计算公式如下:
5) 构建分子网络｡根据相似性评估结果构建分子网络，网络中的节点代表不同化合物，边代表化合物之间的相似度，相似性高的化合物通过边相互连接，此步骤同样由 GNPS 平台完成｡
6) 可视化与分析｡采用网络可视化工具 (如 Cytoscape,https://cytoscape.org/) 呈现分子网络，该步骤可帮助研究者识别关键化合物､潜在新活性成分及化合物间的相互作用网络｡
2.2 基于特征的分子网络
尽管经典 CLMN 可高效处理大规模 MS/MS 数据集，但其 MS 聚类算法存在局限性，无法实现位置异构体､立体异构体的区分及相对定量｡为解决这一问题，Dorrestein 团队 [5] 将比较代谢组学与分子网络相结合，开发了基于特征的分子网络 (Feature‑Based Molecular Networking,FBMN)｡该方法整合同位素分布､保留时间及离子迁移率光谱等信息，可更精确地表征化合物｡相较于 CLMN,FBMN 的工作流有 2 个主要不同的步骤：其一为特征检测与对齐，获得的串联质谱数据需使用数据前处理软件 (如 MZmine,https://mzmine.github.io/;OpenMS, XCMS, MS‑Dial, QI,https://www.waters.com/ 等)[5] 进行检测､分组､峰高与峰面积对齐，进而实现相对定量；其二为特征列表上传与网络构建，将导出的特征列表文件 (.csv, 特征量化表) 和 MS/MS 光谱摘要文件 (.mgf 格式) 上传至 GNPS 平台，采用特征网络工作流进行分析，生成 FBMN｡该方法不仅提升了分子网络在化合物鉴定中的分辨率，还为代谢组学研究提供了更丰富和准确的信息｡
2.3 基于分子网络的衍生工具
2018 年，Dorrestein 团队 [6] 结合化学计量学和分子网络，提出了基于生物活性的分子网络 (Bioactivity‑Based Molecular Networking,BMN), 旨在靶向分离并鉴定具有生物活性的化合物｡化合物在质谱行为中常出现 [M+Na]+等加和离子，此类加和离子通常无法在分子网络中连接，限制了分子网络在复杂样本中的应用｡为解决该问题，该团队于 2021 年将 MS1 离子身份网络层整合到 FBMN 中，创建了离子身份分子网络 (Ion Identity Molecular Networking,IIMN)[7], 实现了不同加合离子的整合分析，提升了数据解析的广度与准确性｡同年，He 等 [8] 开发了基于构建块的分子网络 (Building Blocks‑based Molecular Network,BBMN), 该方法通过对目标化合物质谱数据基于脱水､中性丢失碎片等特征碎片进行过滤，有效减少干扰信号，显著缩短分析时间｡
除高效利用 MS/MS 数据集外，针对光谱注释的算法也在不断发展｡例如，In Silico MS/MS DataBase (ISDB) 可通过计算模拟 MS/MS 数据进行比对[9];Network Annotation Propagation (NAP) 利用注释传播策略推断未知化合物结构 [10],MS/MS Latent Dirichlet Allocation (MS2LDA)[11] 基于潜在狄利克雷分配模型提取片段特征；SIRIUS 则是用于分子式推断､未知化合物分类的解谱工具 [12]｡
Dorrestein 团队结合分子网络､MS2LDA､计算机注释工具 (如 NAP 等) 及 ClassyFire [13], 于 2019 年开发了 MolNetEnhancer [14], 实现了对代谢组学数据的多层次综合分析，提升了代谢物解析的全面性和系统性｡2021 年，Huber 等 [15] 提出了一种新型光谱相似性分数 ——Spec2Vec, 对于 2 个光谱 S1 和 S2, 分别提取其碎片峰并以向量表示，计算 2 个光谱中共同碎片的向量相似性，结合强度信息进行加权求和，最终通过归一化得到 Spec2Vec 相似性分数｡Spec2Vec 不依赖于每个片段的二进制评估 (匹配 / 不匹配), 而是考虑片段之间的关联关系，相比 Cosine 分数更具优势｡
中药药效物质基础是指发挥疗效的关键化学成分，探究中药药效物质基础是中药科学化和现代化的重要环节，也是诠释中药作用机制的关键 [16]｡分子网络技术因具有操作简便､分析快速且准确性较高的特点，已在中药单味药和复方制剂的成分表征中得到广泛应用｡
3.1 分子网络在单味中药成分鉴定中的应用
尽管传统中药多以复方形式应用，但明确单味药的药效物质基础是研究复方药效和作用机制的重要前提｡Kong 等 [17] 提出了一种整合 FBMN､数据库检索､ MS2LDA､NAP 和 SIRIUS 等工具的系统策略，用于表征传统中药蓝布正的化学成分；采用这一方法，自蓝布正中检出鞣花酸､芦丁､绿原酸等 280 种化合物，其中 19 种化合物经标准品对照验证｡此外，多项围绕单味中药化学成分表征的研究均取得显著进展，具体成果列于表 1｡这些研究充分展现了分子网络技术在复杂天然产物样本分析中的显著优势，为揭示单味中药药效物质基础提供了有力支撑｡
中药通常选取药用植物的特定部位入药，如根､茎､叶､花､果实､种子等，这些部位被称为药用部位，而非药用部位常被忽视，实则是一种潜在资源 [28]｡因此，探究非药用部位的化学成分，已成为中药资源开发利用的重要方向之一｡以鸦胆子为例，中医常用其干燥成熟果实入药 [29],Yousof 等 [30] 采用 FBMN 联合 SIRIUS 分析鸦胆子叶､根､果实和茎皮 4 个部位的提取物，发现根和茎皮中富含色氨酸衍生生物碱，根中 canthin‑6‑one 生物碱含量较高，简单吲哚生物碱在茎皮中含量更高，夫西地酸三萜类在叶中含量较高｡此外，其他关于非药用部位成分的研究也不断涌现，具体见表 2｡这些研究结果表明，中药非药用部位含有丰富的化学成分，具有开发新药和功能性成分的巨大潜力｡
中药所含化学成分受产地､批次､品种､采收时间等多种因素的影响，不同环境和栽培条件可能导致中药活性成分含量存在差异，进而对其药效产生重要影响｡以柴胡为例，Qin 等 [34] 采用 FBMN 分析 8 个不同产地的柴胡，注释出 16 种皂苷类化合物，并揭示产地纬度变化对有效成分含量的显著影响：随着纬度升高，关键皂苷类化合物含量明显上升｡此外，其他关于不同因素对中药化学成分影响的研究也不断增多，具体成果汇总于表 3｡这些研究彰显了分子网络在解析中药化学成分地域差异及中药材质量控制方面的应用价值｡
中药炮制是依据中医药理论､药材自身性质及中医临床用药需求，对中药材进行加工处理，以达到减毒､增效､缓性等目的 [42], 炮制品和原品往往具有不同的临床疗效｡基于此，Li 等 [43] 采用 CLMN 对生麻黄和蜜麻黄的提取物进行分析，鉴定出 92 种化合物，发现蜜制后麻黄中生物碱含量显著下降；Xiong 等 [44] 采用 CLMN 对百部和蜜制百部进行分析，分别鉴定出 56 种和 61 种化合物，发现百部蜜制后生物碱含量减少，羧酸衍生物含量增加；Xiang 等 [45] 采用 CLMN 结合自建数据库，对乌头及其炮制品 (黑顺片､炮附片) 进行分析，鉴定出 310 种二萜类生物碱，其中 109 个为潜在新生物碱，并筛选出 42 种差异化合物｡这些研究充分展现了分子网络在中药炮制前后化合物解析中的应用潜力｡
3.2 分子网络在中药复方成分鉴定中的应用
近年来，越来越多的研究采用分子网络技术系统解析中药复方的复杂化学成分｡Xue 等 [46] 采用 CLMN 对二冬汤成分进行表征，鉴定出 113 个化合物，包括类黄酮 O‑糖苷､类黄酮 C‑糖苷､甾体皂苷､三萜皂苷等；Peng 等 [47] 采用 CLMN 结合自建数据库表征达原饮汤，鉴定出 216 个成分，涵盖类黄酮､生物碱､三萜､甾体皂苷､苯丙烷类化合物等；Lv 等 [48] 采用 CLMN 结合自建数据库分析当归补血汤，鉴定出 207 种化合物，包括类黄酮､皂苷､苯丙烷类､氨基酸等；Kuang 等 [49] 采用 FBMN 结合标准品，对补肾活血方进行分析，鉴定出 165 种化合物，包括黄酮类､人参皂苷､环烯醚萜类等；Yang 等 [50] 采用 CLMN 分析防己黄芪汤，共鉴定出 165 个化合物；He 等 [51] 采用 CLMN､NAP 和聚类分析技术，对复方逍遥散进行深入分析，共鉴定出 302 种化学成分，涵盖 9 种结构类型｡这些研究充分展现了分子网络技术在解析中药复方复杂化学成分方面的应用潜力，为中药复方现代化研究和化学成分鉴定提供了技术支撑和研究思路｡
基于 MS/MS 的分子网络为中药成分鉴定提供了新的视角和方法，凭借其高效性和准确性，该技术在中药新药开发和老药新用等领域展现出广阔的应用前景｡BMN 可将化学成分与药效直接关联，为中药药效评价提供新的策略，并有助于快速筛选潜在活性成分｡尽管分子网络技术在中药研究中已取得一定成果，目前仍存在较大研究空白，尤其在中药复方复杂成分解析领域更为突出｡未来研究应着重以下几个方向:
1) 优化技术方法｡结合 CLMN､FBMN､ BBMN 等多层次分子网络分析及多种算法工具，如解谱工具 SIRIUS 目前应用较少，但功能完善，可结合 ClassyFire 算法完成化合物分类､分子式预测，并整合 GNPS 数据库､HMDB 数据库､Pubchem 数据库等多个质谱数据库；相似度算法方面，目前以 Cosine 相似度应用为主，Spec2Vec 分数虽应用较少，却比 Cosine 相似度更具优势，两者结合可进一步提高化合物鉴定的覆盖率和精准度｡
2) 拓展数据资源｡构建并整合内容更完备的中药自建数据库和开源数据库，提高化合物注释的覆盖度和可信度｡
3) 深入复方研究｡针对中药复方的复杂性，探索更多适用于复方成分解析的分子网络策略，开发可揭示复方药理机制的新方法｡
总之，分子网络技术的发展为中药化学成分研究开辟了新路径｡随着该领域的不断创新和探索，未来有望在中药现代化､药效物质基础解析及新药研发中发挥更重要的作用｡
本文引文格式：
张文娇,张美云,张蕾.分子网络在中药成分鉴定中的应用进展[J].药学进展,2026,50(5):437-442.
信息来源：药学进展
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