Nature子刊：AAV基因治疗遗传性心脏病

发布时间：2026-08-23来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

对心肌病遗传学认识的深入，推动了一波以针对疾病根本原因而非仅管理继发症状的精准治疗新趋势。肌球蛋白抑制剂玛伐凯泰（Mavacamten）的成功应用（于 2022 年获得美国 FDA 批准上市），便是通过靶向驱动疾病的潜在机制来改善心肌病患者临床预后的突出范例。此外，多种基因替代疗法在临床试验中也展现出良好前景，可用于治疗由 MYBPC3 和 PKP2 基因突变引起的常见遗传性肥厚型和致心律失常性心肌病；同时，通过心脏靶向递送持续激活的 PPP1R1A 和 YAP11，分别有望用于非缺血性和缺血性心力衰竭的治疗。

因此，将基因疗法拓展至其他遗传性心肌病领域，可能为患者带来改变生命轨迹的治疗机会。

2026 年 8 月 19 日，墨尔本皇家儿童医院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cardiovascular Research 上发表了题为：Alpha protein kinase 3 gene therapy restores heart function in mouse and human models of cardiomyopathy 的研究论文。

该研究为 ALPK3 基因治疗在 ALPK3 相关心肌病患者中的应用提供了概念验证，并揭示了其在 TTN 截短突变相关心肌病中的潜在扩展应用前景。

ALPK3 基因（编码 α 蛋白激酶-3）的截短突变会导致严重心肌病，目前尚无治愈性治疗方法。

编码肌源性 α 蛋白激酶-3 的 ALPK3 基因的功能缺失突变，已被证实是心肌病的重要遗传病因，约占肥厚型心肌病病例的 2%。该基因的双等位基因徒步会导致严重且常致命的新生儿心肌病，而常染色体显性徒步则与成人发病的肥厚型（以及在较小程度上扩张型和致心律失常性）心肌病密切相关。重要的是，ALPK3 在肌节中调控一个蛋白质质量控制中心，以维持收缩蛋白的正常更新。

鉴于 ALPK3 基因突变具有功能丧失特性，研究团队推测，基因替代疗法可能为 ALPK3 相关心肌病带来功能益处。

在这项最新研究中，研究团队建立了一种基于腺相关病毒（AAV）的基因替代疗法，用于递送全长人类 ALPK3 基因。

AAV-ALPK3 可预防新生的 Alpk3 突变小鼠的疾病发生，并逆转成年小鼠已形成的病理改变，蛋白质组学分析显示，超过 95% 的分子疾病特征得以恢复。除 ALPK3 缺陷外，研究团队还基于 ALPK3 在蛋白稳态调控中的作用，探索了更广泛的治疗潜力，该通路在多种心肌病中普遍存在功能紊乱。在携带 TTN 截短突变体的心肌细胞中，ALPK3 表达水平降低，而 TTN 截短突变是扩张型心肌病最常见的病因（这类疾病因基因太大而难以通过传统基因替代疗法治疗）；此外，其编码的 titin 蛋白与 ALPK3 共享一个蛋白质质量控制网络。AAV-ALPK3 能够恢复携带 ALPK3 或 TTN 截短突变的人源心脏类器官的收缩功能。

总的来说，这项研究为 ALPK3 基因治疗在 ALPK3 相关心肌病患者中的应用提供了概念验证，并揭示了其在 TTN 截短突变相关心肌病中的潜在扩展应用前景。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s44161-026-00843-1