FDA定稿36对常见问答，促进CGT开发申报

*题图仅做示意用

8月19日，FDA定稿了《常见问题-开发潜在细胞和基因治疗产品》，以共计36对问答形式整合了细胞和基因治疗（CGT）产品开发过程中常见的监管问题，涵盖从IND提交、审评流程、会议类型到产品开发、非临床研究和临床试验设计的全面指导。

因内容涵盖较广，下文提供36个问题的中文翻译，供读者快速查询，同时对个别重点问题（以及“花脸稿”显示相对2024年11月意见稿有明显改动的）做简要概括，供参考。

III. 申报与FDA审评

A. IND 申报和质量

Q1. 申办者在以电子形式提交 IND 申请时应了解哪些信息？

Q2. 原始 IND 申报中应包含哪些重要信息？

在CMC方面，申请人需在CTD模块3中提供原料和制剂的生产工艺、质量控制、稳定性研究等详细信息，其详尽程度取决于临床试验的阶段——早期阶段可相对简化，但须足以确保受试者安全，随着研发推进则需逐步补充完善；同时，需在模块5中提供临床现场操作指导文件（如药房手册、使用说明或研究者手册的相应章节），并通过超链接与模块2的质量概述相关联。关于CGT的CMC简化，还可见FDA此前发布的13条灵活性政策。

在药理学/毒理学方面，动物试验应尽可能选用相关种属和疾病/损伤模型，给药途径应与临床试验设计保持一致，且应尽量使用最终临床产品，否则需提供对比说明。每项符合GLP规范的非临床毒理学研究均需提交合规声明；若因技术限制无法完全遵循GLP，可开展非GLP研究，但需在质量保证部门监督下尽可能遵循GLP实践，且QA人员必须独立于研究执行人员以确保数据质量和可靠性。

在临床方面，申请人需在模块5中提交既往人体经验总结，包括此前临床研究和美国境外上市历史的简要概述。对于II期和III期临床方案，其研究设计需足以充分评价产品安全性和有效性，且方案中应包含统计学分析计划。

Q3. 原始 IND 和 IND 增补中包含哪些监管表格？

Q4. 评估 CGT 研究性产品的原始 IND 的一般流程是什么？

Q5. 对于通过电子提交网关提交申请的提交跟踪号，申办者应了解些什么？

B. 会议类型

下列问题也可参考FDA刚于8月12日定稿的《FDA 与 PDUFA 产品申办者或申请人之间的正式会议》。

Q6. INTERACT 和 Pre-IND 会议有何区别？ 

Q7. 申办者应如何准备简报资料并请求 INTERACT 和 Pre-IND会议？ 

Q8.什么是 D 类会议？申办者如何申请？

Q9. FDA 是否建议召开 Pre-BLA 会议？如果申办者选择申请召开会议，简报资料中应包含哪些内容？

C. IND 增补

Q10. FDA 对于提交活跃 IND 相关的新信息或修订信息的反馈时间表是什么？

D. 加快计划

Q11. 对于符合资格的 BLA，滚动审评何时开始？各模块应在何时提交？

滚动审评允许FDA在申请人提交完整BLA之前先行审评部分模块，但仅适用于获得快速通道、突破性疗法或再生医学先进疗法认定（RMAT）的药物，且需满足特定标准并事先获得FDA的同意。申请人应在pre-BLA会议或更早阶段（如II期结束后会议）向FDA提出申请，并提交IND修订案，详细说明各模块的预期提交日期。一旦FDA同意滚动审评，通常会接受模块3、4和5的完整模块，同时可酌情接受模块1和2的部分章节（因这两个模块的内容与其他模块相关联）。

典型的提交顺序可以是先提交完整的模块5及模块1/2的相关部分，再提交完整的模块4及模块1/2的相关部分，最后提交完整的模块3及模块1/2的剩余部分。

整个滚动审评期间，从首次提交BLA内容到最终完成提交的时间间隔不得超过12个月。FDA的审评时钟将从收到最后一个模块且申请人正式通知FDA已提交完整BLA或NDA时正式启动。

IV. 产品开发考虑事项

A. 捐赠者资格

Q12. 自体和异体捐赠者资格有哪些不同的考虑？

自体产品因仅用于供体本人，享有供体检测豁免，但须以明确标识和使用追溯机制防范错用风险。对于异体产品，申请人必须依据法规进行完整的供体筛查（包括审查医疗病史、体格检查等风险因素）和供体检测（通常采用FDA许可的检测试剂盒在认证实验室中对采集的血液样本进行传染病检测），并由负责人员完成资格判定与记录；样本采集和测试一般应在细胞或组织回收时或其前后7天内，但外周血干细胞/祖细胞或骨髓捐献者的采集窗口可放宽至回收前30天。

B. 产品表征 

Q13. 产品表征检测和放行检测有什么区别？

C. 关键质量属性

Q14. 应提交哪些关键质量属性相关信息？

D. 分析方法

Q15. 如何证明分析方法适合首次人体试验？

FDA特别指出，用于确保产品安全性的检测（包括微生物检测）即使在首次IND提交时也需展示充分的性能，包括在实际使用条件下的适用性，并且能够排除产品干扰。

对于基因治疗产品，在启动临床研究前必须对用于确定剂量的分析方法（如通过qPCR检测载体基因组滴度、转导单位、空斑形成单位或转导细胞等）进行确认，并在IND中详细描述确认方案及支持数据。

E. 工艺表征/验证

Q16. 应以何种规模开展工艺表征和验证？

Q17. 对于工艺验证建议使用多少工艺性能确认（PPQ）批次？

FDA并未规定固定的PPQ批次数。一般而言，对产品和生产工艺的理解与认知越深入，所需用以证明工艺性能充分的PPQ批次数就越少。PPQ批次数应基于风险评估来确定，且必须足以证明生产工艺在连续运行中能够稳定地生产出合格产品。该原则强调质量源于设计（QbD）和工艺理解，而非机械地满足某个批次数要求。

F. 生产变更

Q18. 生产商应如何评估变更前后产品的可比性？

G. 稳定性

Q19. 需要哪些稳定性信息来支持首次人体研究？

H. 准备 BLA 申请

Q20. 申办者在准备提交 BLA 时应考虑哪些 CMC 问题？

V. 开展非临床研究

I. 模型的选择

Q21. 对于某些细胞和基因治疗产品的非临床研究，FDA 对选择适当的动物物种有何建议？

Q22. 对于选择用于评估 CGT 产品活性的药理学研究动物模型，FDA 是否有具体建议？

FDA建议申请人应提供全面的讨论及支持性数据，涵盖各动物模型的生物学相关性，具体包括：各动物模型中疾病表型或损伤的进展过程、各模型的寿命、动物模型与目标患者人群之间的相似性与差异性（如病理生理学、生物化学、功能变化等）、产品给药时间相对于疾病发生和进展的关系（与目标患者人群的对应情况），以及动物与人类之间与给药方法和目标解剖部位相关的解剖学和生理学描述。

Q23. 如果没有可用于评估研究性产品的疾病动物模型，应采取什么方法？

Q24. 即使存在动物模型，是否可以使用替代检测方法或新方法（NAM）代替动物研究？

J. 非临床研究的产品选择

Q25. 在评估人类和类比动物 CGT 产品的相似性时需要考虑哪些重要方面？

K. 致瘤性

Q26. FDA 对首次在人类受试者中使用 CGT 产品之前进行致瘤性研究有何建议？

L. 概念验证研究

Q27. 为什么概念验证数据对 CGT 产品很重要？FDA 能否详细说明在进行临床试验之前需要多少和哪种类型的概念验证数据？

M. 毒性

Q28. 申办者是否可以在不进行某些产品的非临床毒理学研究的情况下提交 IND？ 

Q29. 对于单剂量给药的研究性产品，关键毒理学研究的持续时间需要考虑哪些因素？

N. 细胞分布/生物分布研究的设计

Q30. FDA 是否建议使用某些细胞分布或载体生物分布研究的检测方法？

O. 剂量水平

Q31. 从动物到人体剂量水平外推的推荐方法是什么？

通常起始临床剂量主要依据疾病动物模型中非临床概念验证研究所显示的产品生物活性来确定，同时需获得非临床安全性研究的支持，并且应为每个动物种属分别计算剂量外推倍数和安全边界。当体内研究因技术限制无法确定起始临床剂量，或存在合适的动物研究替代方案时，可考虑采用其他来源的数据（如体外研究、NAM），但需提供充分的科学依据。

VI. 开展人体试验

A. 试验设计

Q32. 在设计 CGT 临床试验时，申办者需要考虑哪些重要因素？

Q33. 需要进行多少次试验才能证明 CGT 产品有效性的实质性证据，从而达成FDA许可的最终目标？

实质性有效证据可以通过两项充分且良好对照的临床研究来满足，但在某些情况下，FDA可能认定一项充分且良好对照的临床研究加确证性证据即足以证明有效性。这个判断涉及多个可能相关的因素，包括：单项试验的说服力；确证性证据的稳健性；疾病的严重程度；患者人群的规模；以及开展更多临床研究在伦理上和实践上是否可行。但前提是试验的执行质量足以支持实质性有效证据的认定。

关于单项临床试验作为实质性证据，可见FDA于6月发布的指南草案。

B. 选择终点

Q34. 当申办者使用替代终点作为支持 CGT 产品批准的后期临床试验的主要结局指标时，应考虑哪些因素？

FDA指出，加速审批接受对合理可能预测临床获益的替代终点或中间临床终点（即一种可在不可逆的发病或死亡之前进行测量的临床终点，且可预测临床获益）的影响证据，但获批后需开展确证性试验验证预测的临床获益。

评估生物标志物是否可作为替代终点时需考虑以下因素：疾病病理生理学的认知程度及候选替代物是否处于临床结局因果通路上、流行病学数据支持生物标志物与临床结局关系的强度和一致性、以及对生物标志物的治疗效应的预测性是否已得到验证（理想情况下通过不同类型的干预措施）。

C. 安全性数据

Q35. 在研究性 CGT 产品试验中的短期和长期安全监测中，申办者应考虑哪些因素？

Q36. 在 I 期试验中研究基因疗法时，是否可以仅检验安全性，还是应纳入有效性终点？