周末文摘 | 随机对照试验中随机分配常见问题对随机性与分组均衡性的影响

主雪鹭，晋菲斐，姚晨，阎小妍^＊.随机对照试验中随机分配常见问题对随机性与分组均衡性的影响[J].中国食品药品监管.2026.07（270）：54-67.

主雪鹭

北京大学临床医学高等研究院，临床研究所生物统计部

ZHU Xue-lu

Department of Biostatistics,Clinical Research Institute,Institute of Advanced Clinical Medicine, Peking University

晋菲斐

北京大学人民医院创伤救治中心；国家创伤医学中心；创伤救治与神经再生教育部重点实验室（北京大学）

JIN Fei-fei

Trauma Medicine Center, Peking University People’s Hospital;National Center for Trauma Medicine; Key Laboratory ofTrauma and Neural Regeneration of the Ministry of Education(Peking University)

姚晨

北京大学临床医学高等研究院，临床研究所生物统计部

YAO Chen

Department of Biostatistics,Clinical Research Institute,Institute of Advanced Clinical Medicine, Peking University

阎小妍^＊

北京大学临床医学高等研究院，临床研究所生物统计部

YAN Xiao-yan*

Department of Biostatistics,Clinical Research Institute,Institute of Advanced Clinical Medicine, Peking University

目的：探讨临床试验中3 类常见随机化情境对分组随机性与均衡性的影响，包括分层随机中误选分层因素所导致的操作偏差、多中心试验中存在中心样本量不足问题下的竞争分层设计挑战，以及动态随机化方法中最小化概率设置的参数选择问题。通过模拟方法评估不同设定下的分组质量变化，为随机化方案的优化设计和实施质量控制提供参考依据。方法：采用蒙特卡洛模拟方法，构建3 类典型问题场景，包括分层区组随机中误选分层因素、中心平均样本量不足情境下的中心竞争区组设计，及最小化随机中最大容许不平衡性（MTI）与最优分配概率的选择。通过多轮模拟，评估不同设定下的分层均衡性（SI）、层内组间均衡性（GI）、组间例数最大差值（MI）及猜对分配概率（CG）指标。结果：在合理误差范围内，3 种问题场景下模拟均未显著破坏随机化的整体均衡性与随机性，符合临床试验质量要求。误选分层因素在组合层较多、每层样本稀疏情境下，可能引发局部层内不均衡，但整体影响有限。“前期中心竞争区组+ 后期打破区组”的策略，在中心数量较多[ 中心样本量系数（CSC）>10%] 的研究中可保持较好均衡性，但需关注各中心入组节奏。动态随机中，最优分配概率与随机性呈负相关，推荐设置在0.6~0.667，MTI 控制在2~3，以实现平衡性与随机性的合理折中。结论：本研究系统揭示了3 类常见随机化情境对随机分配质量的潜在影响，提出了具体参数建议与操作优化策略。研究结果可为临床试验随机化实施的规范化、稳健性提升提供实践指导。

Objective: This study aims to investigate the impact of three common randomization scenarios in clinical trials on allocation randomness and group balance, including: operational bias caused by incorrect selection of stratification factors in stratified block randomization; challenges associated with competitive stratified block designs in multi‑center trials with insufficient sample size per center; and parameter selection for the maximum tolerated imbalance (MTI) and allocation probability in minimization-based randomization. Monte Carlo simulations were conducted to evaluate allocation performance under different settings and to provide evidence for optimizing randomization design and implementation. Methods: Monte Carlo simulation was used to construct three representative scenarios: incorrect selection of stratification factors in stratified block randomization; competitive center block designs under conditions of inadequate average sample size per center; and selection of MTI and allocation probability in minimization‑based randomization. Multiple simulation runs were performed to evaluate the stratification index (SI), group imbalance index (GI), maximum imbalance (MI), and correct guess probability (CG) under various parameter settings. Results: Within a reasonable margin of error, none of the three scenarios substantially compromised the overall balance or randomness of treatment allocation, indicating acceptable performance for clinical trial quality requirements.Incorrect selection of stratification factors may result in localized imbalance when numerous stratification produce sparse sample sizes within strata, although its overall impact was limited. A strategy combining early competitive center allocation with subsequent block breaking maintained satisfactory balance in studies with a center sample size coefficient (CSC) greater than 10%, although differences in enrollment rates across centers should be considered. In minimization-based randomization,allocation probability was inversely associated with allocation randomness. An allocation probability of 0.60~0.667 and an MTI of 2~3 are recommended to achieve a reasonable balance between allocation balance and randomness. Conclusion: This study systematically elucidates the potential effects of three common randomization scenarios on allocation quality and proposes practical parameter recommendations and operational optimization strategies. The findings provide useful guidance for improving the standardization and robustness of randomization implementation in clinical trials.

随机对照试验；随机分配；分组均衡性；分层区组设计；中心效应；最小化随机法；模拟研究

randomized controlled trial; randomization; group balance; stratified block design; center effect; minimization method; simulation study

近年来，随着《药物临床试验随机分配指导原则（试行）》的发布，随机化在临床试验中的规范实施已成为确保研究科学性和可靠性的关键环节。目前，常用的随机分配方法包括简单随机、区组随机、分层随机及适应性随机等^[1-3]。其中，简单随机法在小样本研究中存在明显的局限性，可能导致组间基线特征不均衡，尤其是与时间相关的协变量分布不均，从而引入潜在偏倚，因此在临床试验中的应用受到一定限制^[4]。随着药物和医疗器械临床试验的不断发展，多中心随机对照研究设计已成为主流趋势。然而，由于地域差异，多中心研究在受试者招募、随机入组、干预措施实施及随访等环节可能存在显著差异，使得研究中心常被视为影响预后的重要因素^[5-6]。针对这一问题，分层区组随机化设计被广泛采用，通过将研究中心作为分层因素，确保各中心内的组间比例与整体研究保持一致，从而满足中心均衡性要求。尽管分层区组随机化能够有效实现分层因素的组间均衡，但在分层因素较多或组合层复杂的情况下，其可行性受到限制。为此，动态随机化方法中的最小化随机法被引入，以应对多分层因素场景下的随机化需求，从而进一步提升临床试验的科学性和可靠性^[7-9]。尽管随机化的设计及实施已有较多行业规范及共识，但在实际随机操作、随机参数选择上仍存在不确定性，随机操作失误或者参数选择失误对随机结果造成的影响还缺乏系统评估，本研究意在通过对以下常见随机场景进行构建并模拟随机的方法，探索其对随机化结果的影响程度^[10]。

问题场景1 ：误选分层（操作层面）。分层区组随机研究通常采用中央随机系统[ 交互式网络应答系统（interactive webresponse system，IWRS）]进行受试者的随机入组工作，主要研究者/ 研究者登录IWRS 系统，依据受试者的筛选成功顺序，依次在IWRS 系统中输入受试者基本信息及分层因素，然后获取随机号，完成受试者的随机入组。因分层因素为人工输入/ 确认，存在错误风险，需探讨不同错误比例对随机结果的影响。

问题场景2 ：中心平均样本量较小（设计层面）。考虑到临床试验成本及时效，临床试验常采用多中心、中心分层区组随机、竞争入组的方法加快招募。但在样本量较小、中心数量较多的研究中， 可能会出现因破碎区组较多而导致项目整体较大不均衡（ 组间比例偏离预期） 的情况^[4,6]。为平衡层内均衡性及项目整体均衡性，可采用特殊竞争区组的方式实现随机，即在入组前期各中心竞争区组，在即将完成全部入组时打破区组、调整为竞争入组的方式，以保证项目整体绝对均衡、各中心内相对均衡。但是缺乏研究讨论中心平均样本量对均衡性的影响。

问题场景3 ：最小化随机法中最大容许不平衡性（maximum tolerated imbalance，MTI）及最优分配概率选择（参数层面）。最小化随机的原理是根据层内及项目整体均衡性动态调整研究对象被分配到各组的概率。该方法均衡能力强，尤其是在小样本及组合层复杂的研究中表现突出^[4,7]。MTI 取值较大可能会降低均衡性，取值较小则会降低随机性。最优分配概率为不均衡时的调整概率，即下一例受试者被分配到例数较少的组别的概率，其取值较大会增加可预测性，取值较小则会降低均衡性。因缺乏MTI 及最优分配概率参数选择的明确标准或相关实践，需探讨不同参数选择对随机结果的影响。

2.1 均衡性评价指标

均衡性评价包括项目分层均衡性、层内均衡性以及动态均衡性。其中分层均衡性通过分层均衡性（stratification imbalance，SI）指标来衡量，通过非处理因素与组别的列联表的卡方检验的P 值来衡量，P 值与均衡性呈正相关，即P 值越大代表均衡性越好。层内均衡性通过层内组间均衡性（group imbalance，GI） 指标来衡量，计算各子层内组间不均衡最大值及均值，采用箱形图进行可视化，最大值及均值越小代表均衡性越好。动态均衡性通过分配过程中组间例数最大差值（the maximum imbalance inthe randomization sequence，MI）指标来衡量，计算其均数、中位数、第25 及第75 百分位数，采用箱形图进行可视化，均数及中位数越小代表均衡性越好。

2.2 随机性评价指标

随机性评价通过猜对分配概率（correct guessing，CG）指标来衡量，即按照分配到例数少的组猜测并猜对的比例，CG越小表示随机性越好。Blackwell和Hodges 于1957 年对CG 指标进行了定义^[11]，见公式（1）。

其中，T_i 表示第i 例受试者的分配结果，n_i-1,_A 表示第i-1 例受试者入组后A 组的例数，n_i-1,_B 表示第i-1 例受试者入组后B 组的例数。

2.3 模拟方法

本研究使用SAS 9.4 和R系统进行数据模拟和分析，采用Monte Carlo 方法进行模拟研究^[12-13]。考虑到大样本临床试验的把握度受不均衡影响较小，小样本（样本量≤ 200）对均衡性要求更高，所以本研究所有模拟场景下样本量均为200，区组长度设定为4^[14-15]。各场景模拟次数均为10 000 次，分别计算各随机场景下的随机评价指标，并进行比较分析。

问题场景1 ：误选分层（操作层面）。假设误选分层错误为完全随机错误，两组受试者中发生该错误概率相同。对误选比例和组合层数量进行模拟：考虑到真实研究中存在质量控制，误选比例通常不会过高，所以分别取2%、4%、6%、8%、10% 进行模拟；组合层数量分别取6、12、18、24 进行模拟。

问题场景2 ：中心平均样本量较小（设计层面）。假设各中心入组进度相似，在完成80% 入组后打破区组、调整为竞争入组。中心样本量系数（center samplesize coefficient，CSC）定义为中心数量/ 总样本量。考虑到该随机方法的优势在于处理中心数量较多的情况，所以中心数量取至40，分别对中心数量3、5、8、10、20、30、40 进行模拟， 即CSC 分别取1.5%、2.5%、4%、5%、10%、15%、20% 进行模拟。

问题场景3 ：最小化随机法中MTI 及最优分配概率选择（参数层面）。根据经验及相关研究，MTI 取值为2~4 较为常见， 通常不超过一个区组长度；最优分配概率实际操作中常见取值为60%~80%，有学者认为66.7%为最佳取值^[14-15]。对MTI 分别取2、3、4、6 进行模拟， 最优分配概率分别取60%、66.7%、75%、80% 进行模拟。

3.1 问题场景1 ：误选分层（操作层面）

根据表1，本研究通过卡方检验评估分层因素的组间均衡性，各模拟参数下卡方检验P 值最小值和平均值均大于0.05，表明在所有模拟情境中均未出现分层因素组间分布不均衡的情况。值得注意的是，在分层数量相同的条件下，误选比例与P 值分布呈现负相关关系：随着误选比例升高，分层因素与组别列联表检验的P值极值（最小值）和均值均呈现下降趋势。

在层内均衡性方面，本研究采用GI 的最大均值[max(meanGI)] 和GI 最大值的第90 百分位数[q90(max GI)] 进行评估。模拟结果显示， 当分层数量为6 且误选比例为0.10 时，max(mean GI)=6.0，q90(maxGI)=7，均为最高；相反，当分层数量为24 且误选比例为0.02 时，max(mean GI)=1.8，q90(maxGI)=4，均为最低。在所有模拟情境中，层内不均衡程度平均不超过一个半区组长度。q90(maxGI) 均不超过 2 个区组长度，表明在 90% 的模拟中层内最不均衡的程度未超过2 个区组长度。其中，除了组合层数量为6 且误选比例为0.10 的情况外，90%的模拟中层内最不均衡的程度未超过1 个半区组长度。层内最大不均衡不超过一个半区组长度，满足临床试验中层内均衡性要求。在固定分层数量的情况下，误选比例与GI 总体呈负相关。

关于随机性， 本研究通过CG 进行量化评估。结果显示，当组合层数量为24 且误选比例为0.10 时，CG 均值（meanCG）最低，为0.296 ；而当组合层数量为6 且误选比例为0.10 时，mean CG 为0.369。在所有模拟情景中，相同组合层数量条件下，误选比例的变化对CG 值的影响在0.03 以内，这表明其对系统随机性的影响可忽略不计。所有模拟情境中mean CG 均小于0.5，表明所有模拟情境下均保持未破坏随机性。

各评价指标的箱线图如图1~4 所示。在分层数量固定时，指标的离散程度随误选比例的升高而增大；而在误选比例固定时，分层数量的减少则会导致数据分布更为分散。纵使数据分布存在差异，但是所有分层数量情境下，所有误选比例的模拟均未破坏均衡性、层内均衡性和随机性。

3.2 问题场景2 ：中心平均样本量较小（设计层面）

根据表2，组间均衡性通过卡方检验评估，不同CSC 下卡方检验P 值平均值均大于0.05，但最小值均小于0.002，表明中心内组别均衡性基本得到满足，但是在所有模拟情境中均出现过中心组间分布不均衡的情况。

在层内均衡性方面，模拟结果显示， 当CSC=1.5%（ 中心数量为3） 时，GI 均值（meanGI）=5.3，q90(max GI)=14，均达到最高水平；相反， 当CSC=20%（中心数量为40）时，mean GI =1.6，q90(max GI)=6，均为最低。样本量一样的情况下，中心数量与层内组间均衡性（GI）呈负相关， 即CSC 与GI 呈负相关。

随机性通过CG 进行量化评估。结果显示，当CSC=20% 时（中心数量为40），mean CG 最低， 为0.23 ；当CSC=1.5% 时（中心数量为3），mean CG 最高，为0.41。所有CSC 模拟场景下，mean CG 都不超过0.5，表明所有模拟均满足随机性要求。CSC与随机性展现出正相关趋势：样本量一样的情况下，CSC 越高（中心数量越多），mean CG 越低、随机性越高。

各评价指标的箱形图如图5~8 所示。可以看出，CSC 越高，GI 和CG 数据分布越集中，卡方检验P 值数据分布无明显变化，纵使数据分布存在差异。因所有模拟中非处理因素与组别列联表的卡方检验P 值均存在小于0.05的情况，为了进一步讨论这些中心组间分布不均衡的情况，对各参数下10 000 次模拟中的卡方检验P 值进行了描述，结果如表3所示，CSC 为1.5%、2.5%、4%、5%、10%、15%、20%（ 中心数量为3、5、8、10、20、30、40）的模拟中，分别有94.85%、95.24%、95.13%、95.37%、95.89%、96.69%、97.18% 的模拟中心组间分布均衡。

表4 和图9 均展示了不同中心数量模拟场景下，中心内组别分配不均衡的中心占比数据分布。CSC 为1.5%、2.5%、4%、5%、10%、15%、20%（中心数量为3、5、8、10、20、30、40）的各自的10 000 次模拟中，平均有1.69%、2.85%、4.04%、4.07%、4.14%、7.95%、15.30% 的中心组别不均衡。CSC 越大，中心分组不均衡的平均占比越大。结合表2 结论：随着CSC 增大，中心内最大不均衡增大（max GI），分组不均衡的中心占比增高，提示了中心层面的组别均衡性更不稳定；中心和分组的列联表卡方检验P 值显著的概率越低，中心与分组的统计相关性减弱，中心对随机分组结果的干扰效应减弱。

3.3 问题场景3 ：最小化随机法中最大容许不平衡性及最优分配概率选择（参数层面）

所有模拟场景下，各分层因素内分层因素和组别的列联表的卡方检验P 值的均值均大于0.05，但最小值均为<0.001，表明分层内的组别的均衡性基本得到满足，但是在所有模拟情境中均出现过内层不均衡的情况。为进一步对层内不均衡进行研究，本研究统计了各模拟场景下，出现层内不均衡的模拟比例，即P<0.05的模拟比例。根据表5，在所有MTI 取值下，均出现过中心层面P<0.05 的模拟占比超过5% 的情况，分层因素1 和分层因素2 中不均衡占比均未超过5%。MTI不变的情况下，最优分配概率取值和不均衡比例未见明显关系或趋势。

随机性方面，各模拟场景下的mean CG 范围为0.5~0.6。对比问题场景1、问题场景2（静态随机），本问题场景下（动态随机）mean CG 有所升高，说明随机性有所降低。在MTI 不变的情况下，mean CG 伴随最优分配概率升高而增加，说明最优分配概率升高，对于随机分配的干预增加，随机性会降低。

MI 代表随机过程中，组间达到过的最大不均衡（组间例数差）。根据表6，在各分层因素（中心、分层1、分层2） 层面，MTI 不变的情况下，MI 随着最优分配概率的升高而降低，呈现负相关趋势；在最优分配概率不变的情况下，MI 随着MTI 的增高而增高，呈现正相关趋势。动态随机过程中，最优分配概率越高，动态最大不均衡越低，对随机全程均衡性的把控作用越强。在最优分配概率不变的情况下，MTI 越大动态最大不均衡越大。

MI 平均最大值在中心、分层1、分层2 中均呈现出规律波动，在各MTI 设置下，均在最优分配概率为0.6 时达到峰值，最优分配概率为0.8 时达到谷值，相关趋势如图10 所示。其中，整体平均最大MI 波动剧烈，幅度超过分层因素。整体层面折线最低，动态最大不均衡程度最低；其次是中心层面，折线居中，动态最大不均衡程度居中；最后是2 个分层因素，基本重叠且折线位置最高，动态最大不均衡程度相对较高。

GI 平均均值的折线图中，整体GI 平均均值同样呈现出规律波动，在各MTI 设置下，均在最优分配概率为0.6 时达到峰值，最优分配概率为0.8 时达到谷值。但是在中心及2 个分层因素上未表现出明显波动。从不均衡程度上来说，整体层面折线最低，不均衡程度最低；其次是中心层面，折线居中，不均衡程度居中；最后是2 个分层因素，基本重叠且折线位置最高，不均衡程度相对较高。

本研究通过构建3 种常见随机化操作或参数选择的问题场景，系统评估了其对随机化结果的均衡性与随机性影响，为优化临床试验随机化策略提供了实证依据。

4.1 问题场景1 ：误选分层因素对均衡性的影响

模拟结果显示，在所有误选比例（2%~10%）与组合层数量（6~24）的组合情境中，随机化结果整体仍保持良好的均衡性与随机性，未出现组间严重不平衡或可预测性升高的情况，均符合临床研究对随机化基本质量的要求。这一发现表明，在受控误差范围内，分层因素误选对整体组间分布的破坏性有限，系统性偏倚风险较低。

但是在组合层较多的情况下（如本模拟研究中组合层数量为18 或24 的情况），每层平均样本量仅为8~12 人，样本在层间的分布本身即较为稀疏。若误选集中发生于某一组合层，确有可能导致该层样本全部落入同一组，从而引发该层内组别分布不均衡现象。然而，从另一个角度看，这类情况下，各组合层本身所含样本极少，其对整体均衡性的影响力有限，也较难成为真正影响预后的混杂因素。因此，对于组合层设置较多、每层样本数有限的研究，是否将其纳入分层变量应结合临床与统计学进行权衡，避免因过度分层引发操作复杂性与潜在错误。

实践中，如采用分层区组随机化，还是应加强分层因素录入的准确性，但在合理误差范围内，随机风险可控，特别是在多组合层设置中，其对预后的混杂效应有限，可以考虑简化为非分层设计。

4.2 问题场景2 ：中心样本量不足对均衡性的影响

模拟基于前期中心竞争区组、后期打破区组机制，打破区组触发点为“整体入组完成80%时”，即前80% 入组受试者采用中心竞争区组方式随机，后20%受试者采用全局竞争入组方式随机，以同时兼顾项目整体均衡性与中心层面均衡控制。在总样本量固定（n=200）的前提下模拟结果显示，随机化结果整体保持良好的均衡性与随机性，在CSC>10%（即中心数量大于10）时整体均衡性和随机性表现更为稳定。但是中心内最大不均衡值（GI）在CSC 较大时显著上升，说明局部分布不均衡问题较为突出。当中心数量增多（如40 个中心，CSC=20%）时，平均每中心仅分配约1~2 个完整区组，若入组节奏不均，极易导致部分中心错过中心竞争区组阶段，直接转入“全局大竞争”，使得该中心完全失去均衡分组的控制机会，从而降低了个别中心内部的均衡性。

在实际应用中， 建议在中心数量较多（CSC >10%）的研究中优先考虑“ 前期中心竞争区组+ 后期打破区组”的设计逻辑， 同时设定各中心最低入组例数要求或开展入组进度监控机制， 以保障中心均衡性目标的实现。

4.3 问题场景3 ：最小化随机法中最大容许不平衡性及最优分配概率选择对均衡性的影响

动态随机模拟结果显示，最优分配概率与随机性（CG）呈负相关，与均衡性（MI，GI）呈正相关，反映出随机性与均衡性之间的经典冲突。其中，最优分配概率设定过高（如80%）虽提升了整体及层内的均衡性，但CG值普遍升高（0.56~0.59），提示预测性增强，随机性下降。此外，研究采用的动态干预层级为中心 >分层2> 分层1， 与MI、GI 的表现一致，说明干预主要集中在“高层级”因素，优先保障中心层面的平衡性。该机制在小样本或多层设计中尤为重要。总体而言，动态参数设置需结合研究设计目的，推荐最优分配概率控制在0.6~0.667，避免过多影响随机性，MTI 控制在2~3，以平衡随机性和均衡性需求。

综上所述，本研究不仅验证了上述3 种问题场景对随机化的影响，也提出了相应的风险控制建议。然而，本研究仍存在若干局限：首先，模拟基于理想化模型，未考虑实际临床中的失访、依从性等因素，其外部适应性仍有待通过真实世界数据进一步验证；其次，目前模拟仅针对1 ∶ 1等比例分组情形开展，尚未探索2 ∶ 1、3 ∶ 1 等不等比例分配设计下的适用性和稳定性，相关结论的可推广性仍需进一步研究加以补充和确认。未来可结合真实世界研究中随机入组动态监测模型的构建和使用，探索不等比例分配场景，得到外推性更强的结论。

本研究通过大量模拟验证了等比例随机化过程中的3 类常见偏差情境：分层因素误选、中心样本量不足、动态随机参数选择。结果表明，在合理参数范围内，均未对随机分配的均衡性与随机性造成实质性破坏，整体符合临床试验对随机化质量的要求。

具体而言，分层误选虽对整体随机质量影响较小，但在组合层较多、每层样本量有限的设计中，仍存在单个中心内不均衡的风险，考虑到其对整体均衡性和预后的混杂效应较弱，提示临床设计中应关注设置分层的必要性；对于多中心研究， 推荐采用“前期中心竞争区组+ 后期打破区组”策略，在中心数量较多（CSC>10%） 时尤为有效， 但需加强中心入组节奏控制；动态随机中，推荐将最优分配概率控制在0.6~0.667、MTI 控制在2~3，以平衡均衡性与随机性。

本研究为提升临床试验随机化设计的稳健性与实用性提供了量化支持。未来应进一步结合真实世界研究情境，探索不等比例随机场景，提升结论外推性；构建动态随机化质量监测与反馈机制，推动随机化方案的规范化与精准化实施。

主雪鹭，硕士，北京大学临床医学高等研究院临床研究所，统计师。专业方向：生物统计

阎小妍，博士，北京大学临床医学高等研究院临床研究所，统计部主任。专业方向：临床研究设计和统计分析