对话大咖 |黄韵坚教授：肺癌免疫治疗迭代升级，在创新浪潮中权衡获益与毒性

发布时间：2026-08-24来源：医悦汇

编者按

免疫治疗彻底改写了非小细胞肺癌的治疗格局，传统 “免疫+化疗” 的第一代联合模式已经广泛应用于临床。随着双特异性抗体、ADC等创新药物快速涌现，以多靶点协同为特征的 “二代免疫联合” 登上舞台，为克服免疫耐药带来全新思路。OptiTROP‑Lung05研究公布，“免疫+ADC” 一线方案展现出亮眼的Ⅲ期数据，引发行业对于传统治疗标准的重新思考。与此同时，在不可切除Ⅲ期肺癌根治性治疗领域，放化疗‑免疫‑新药 “三重叠加” 模式可提升抗肿瘤疗效，但多重治疗带来的毒性叠加风险同样不容忽视。

在第七届肺癌治疗新进展学习班暨第四届闽沪肿瘤医师沙龙召开期间，【医悦汇】对话大咖栏目特邀福建省肿瘤医院黄韵坚教授，围绕二代免疫联合的概念内涵、免疫联合ADC的前景、Ⅲ期肺癌多重治疗的获益风险平衡展开深度思辨，为临床实践提供参考。

医悦汇：您如何定义 “二代免疫联合” 这一概念？与第一代 “免疫＋化疗” 模式相比，它在治疗理念和机制层面实现了哪些实质性跨越？

黄韵坚教授：肺癌 “二代免疫联合” 主要指第二代免疫检查点抑制剂联合治疗，或是双靶点类（双抗）药物的联合治疗。核心目标是同时干预肿瘤微环境当中不同的免疫逃逸通路，追求实现 “1+1>2” 的协同增效效果。

第一代 “免疫+化疗”，本质是广谱叠加的治疗理念。依靠化疗杀伤肿瘤细胞、释放肿瘤抗原，间接调节肿瘤微环境，以此协同免疫检查点抑制剂发挥作用。但这套模式对于冷肿瘤、免疫耐药人群，治疗效果依旧有限。

而二代免疫联合，则立足于肿瘤免疫微环境分型（热肿瘤、冷肿瘤、排斥型）以及患者分子突变特征开展匹配，针对不同的免疫耐药机制 “对症下药”，实现高度个体化治疗。从治疗理念上完成了由 “广谱协同” 向 “精准分流” 的跨越。

在作用机制上，第一代免疫联合化疗以解除T细胞的免疫抑制为核心，作用机制相对单一。二代免疫联合有了更多突破：一方面引入PD‑1×VEGF、PD‑1×CTLA‑4这类双特异性抗体，同步阻断多个靶点实现多重协同；另一方面T细胞衔接器等新型分子，可以直接桥接免疫效应细胞与肿瘤细胞完成杀伤，不再完全依赖MHC‑I抗原呈递通路。简言之，机制实现了从 “单一解除免疫抑制” 升级到多靶点协同、微环境重塑、直接肿瘤杀伤的多层次跨越，为破解肺癌免疫耐药打开新的方向。

医悦汇：OptiTROP‑Lung05等研究证实ADC联合免疫一线治疗可降低 65％的进展或死亡风险，您认为 “免疫＋ADC” 模式是否会取代传统 “免疫＋化疗” 成为新的标准？

黄韵坚教授：2026年ASCO年会上口头公布的OptiTROP‑Lung05是全球首个证实ADC联合免疫一线用于PD‑L1阳性晚期 NSCLC 取得阳性结果的Ⅲ期研究，研究成果同步刊发于《柳叶刀》主刊，备受行业瞩目。我国自主研发TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗，可将患者疾病进展或死亡风险降低65%（HR=0.35，P＜0.0001）；联合组客观缓解率70.2%，对比免疫单药组42.0%，提升幅度高达28.3%，肿瘤缩瘤效果十分强劲。目前总生存期数据尚不成熟，但已经观察到明确获益趋势（HR=0.55）。安全性方面，联合组与免疫单药组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为55.3%和31.4%，整体风险可控。

从机制角度看，ADC除直接杀伤肿瘤细胞外，还可以诱导免疫原性细胞死亡，释放大量肿瘤抗原，放大机体抗肿瘤免疫应答，和免疫抑制剂形成 “1+1＞2” 的协同效应。TROP2在NSCLC中高表达，并且与免疫抑制微环境密切相关，为TROP2‑ADC联合免疫提供坚实理论基础。对比传统免疫联合化疗，该模式以靶向杀伤替代全身化疗，兼顾抗肿瘤疗效与患者生活质量。

但客观来讲，“免疫+ADC” 目前尚处于初露锋芒的阶段，还不能直接取代 “免疫+化疗” 成为普适新标准。长期总生存获益、不同人群的普适性、最优配伍方案，都还需要更多大型Ⅲ期RCT继续验证。未来更大概率是在特定优势人群中，“免疫+ADC” 成为优选替代方案，逐步改写一线治疗格局。

医悦汇：在不可切除的Ⅲ期肺癌中，放化疗、免疫与新型药物的 "三重叠加" 带来了疗效增益，也伴随着毒性管理的难题。您如何把握获益与风险的平衡？

黄韵坚教授：不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌治疗核心目标是实现根治、追求长期生存，而不是单纯追求肿瘤短期缩小。PACIFIC模式，也就是同步放化疗之后进行免疫巩固，依旧是目前的标准治疗。在此基础上叠加抗血管生成药物、新一代免疫调节剂等新药，也就是我们所说的 “三重叠加”，虽可以强化局部控制、放大远隔免疫效应，但放疗损伤、化疗细胞毒、免疫相关炎症反应、新药不良反应会相互叠加，放射性肺炎合并免疫性肺炎、食管炎、重度骨髓抑制等严重不良事件风险会显著升高。

想要做好获益‑风险的平衡，需要落实治疗前筛选、治疗模式优化、全程监测、毒性分层处置、动态目标再评估这五大环节。

第一，治疗前严格筛选人群。三重叠加不适合作为常规临床方案，优先推荐开展于临床试验；真实世界只适合高度挑选后的个体化探索。优先选择 ECOG 0‑1分、肺功能储备良好、放疗正常组织剂量达标，无严重肺部基础疾病、无自身免疫病的患者；高龄、脏器储备不足、放疗高危靶区的患者，优先沿用PACIFIC标准方案，避免激进的多重叠加。

第二，优化治疗模式，拒绝三者足量同步堆砌。同步满剂量放化疗+免疫+新药毒性风险最高，仅限临床试验，真实世界应当尽量规避。疗效增益并不完全依靠全部药物同步大剂量给药，可以通过时序错峰、剂量调整，保留协同效应，降低毒性叠加。

第三，开展全程主动监测。三重叠加模式下放射性损伤与免疫炎症在影像、临床症状上高度相似，鉴别难度很大。需要密切跟踪临床症状、影像学与实验室检查，必要时启动多学科会诊。

第四，毒性发生之后分层处置。Ⅲ期以根治为目标，重度不可逆肺、食管损伤会直接损害长期生存，不能一味追求抗肿瘤效果而硬扛毒性。

第五，动态再评估，根据根治目标校正治疗策略。肿瘤显著退缩，但已经出现2级及以上脏器毒性，则需要权衡不可逆纤维化风险，可以撤掉新增叠加新药，保留标准免疫巩固，保护脏器功能；如果肿瘤获益有限，但毒性持续，则退回PACIFIC标准巩固方案；一旦明确疾病进展，立即停止巩固，转为晚期肿瘤解救治疗思路。

写在后面

肺癌免疫治疗已经走过第一代 “免疫+化疗” 的普及阶段，以双抗、ADC 联合免疫为代表的二代免疫联合时代已经到来。二代免疫联合跳出广谱叠加，立足肿瘤微环境与分子分型实现精准匹配，为免疫耐药患者开辟新出路。OptiTROP‑Lung05研究让我们看到 “免疫+ADC” 一线治疗巨大潜力，但距离全面替代免疫联合化疗仍有待更多循证证据。

在不可切除Ⅲ期肺癌的根治战场，放化疗‑免疫‑新药三重叠加能够提升疗效，但毒性风险随之放大，切忌盲目追求多药联合。临床需要严守人群筛选关口，善用时序优化、全程监测、动态调整的策略，在根治目标之下，做好抗肿瘤获益与脏器安全之间的权衡。期待更多高级别临床研究落地，进一步厘清二代免疫联合的适用人群，推动肺癌精准免疫治疗持续向前发展。

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