从肝癌患者到细胞药创业者：冯纪开十年押注iNKT，把边界从实体瘤推向自身免疫
发布时间：2026-08-24来源：汇聚南药
沙利文的会上，在采访冯纪开的过程中，有一个细节很难让人忘记——他的笑声。讲到2014年自己被确诊肝癌，讲到当年根本不懂一款创新药要做多少年，觉得“三五年应该差不多了”，他笑；讲到后来才发现，一款细胞药从实验室真正走到临床，前面还有细胞扩增、亚群、CMC、注册、临床以及商业化一道道关卡，他仍然笑得很大声。如果只看今天的基因启明，很容易把它归入中国不断涌现的细胞治疗Biotech：产品进入Ⅱ期临床，自体、异体产品同时推进，适应症从肝癌、胰腺癌扩展到呼吸系统疾病和自身免疫疾病，2026年又完成超亿元融资。但这家公司并不是按照一个标准的Biotech创业模板诞生的。2014年，冯纪开被确诊为肝癌。彼时他接触到iNKT细胞，并在医生和科研团队的帮助下开始进行相关探索。他把后来自己的康复视为创业最直接的起点。2015年底，基因启明成立。“如果当时我是专业搞药的，可能反而不敢做。”他说。因为不知道研发一款药到底有多难，也就没有先去计算成功率。公司成立之初，办公室墙上写下了一句话——“让肝癌患者重返人生。”十年后再看，真正让这个故事变得有产业意义的，已经不是冯纪开的个人经历，而是基因启明逐渐把一类长期停留在免疫学研究中的稀有细胞，推进成了一套药物研发平台。细胞治疗行业过去十年的绝对主角是CAR-T。CAR-T的逻辑非常清晰：通过基因工程给T细胞装上一个嵌合抗原受体，识别CD19、BCMA等特定靶点，再定向清除肿瘤细胞。iNKT，即invariant natural killer T cell，通常翻译为恒定自然杀伤T细胞。它是一类非常特殊的先天样T细胞，其经典人源TCR α链为Vα24-Jα18；可以识别由CD1d呈递的糖脂质抗原。被激活之后，iNKT能够迅速释放多种细胞因子，并通过与NK细胞、树突状细胞、T细胞以及其他免疫细胞相互作用，表达更广泛的免疫反应。权威综述还显示，iNKT具有明显的组织归巢与驻留特性，不同亚群在肝脏、肺、脂肪组织等器官中的分布和功能存在较大差异。并不是“只要细胞表达CD1d，iNKT就一定会精准杀伤”，而更准确地说，iNKT通过TCR识别CD1d呈递的特定脂质抗原，同时还能通过细胞因子网络调动其他免疫细胞。也就是说，它不像CAR-T只把全部价值押在一个人工设计的靶点上，而更接近一个兼具直接作用和免疫调节能力的“多功能免疫单元”。这也是冯纪开为什么一直强调iNKT的“边界还没有完全摸清”。在采访中，他用“内涵和外延”来描述两类技术的区别：CAR-T靶点相对明确，适用边界因此更加清晰；而iNKT虽然基本生物学机制越来越清楚，但究竟能够延伸到哪些疾病，目前仍在探索。这听起来意味着想象空间，但从药物研发角度看，它同时意味着更高难度。因为一个细胞功能越复杂，药企越需要回答：究竟什么样的细胞才是药？哪些亚群发挥主要作用？不同亚群比例如何控制？扩增之后会不会耗竭？每一批产品能否保持稳定一致？这恰恰构成了基因启明过去十年研发中最重要的一条暗线。iNKT在外周血中的丰度极低。冯纪开介绍，公司早期首先解决的问题就是扩增：过去相关研究往往只能实现千倍量级扩增，而基因启明逐步将扩增推到10万倍以上，并继续优化至更高水平。更重要的是，单纯“养得多”并没有意义，放大后的细胞还必须保持活率、表型和生物学功能，而不能因为过度扩增发生明显耗竭。公司随后又开始拆解细胞内部的亚群组成。按照冯纪开的介绍，早期肝癌研究使用的是由7类功能亚群构成的组合，在后续研究中，公司已进一步识别出13类亚群，不同亚群在细胞因子分泌、趋化以及免疫调控方面可能承担不同作用。这些结论仍有待更系统的同行评议数据支持，但它解释了基因启明真正的技术路线：它想做的并不仅仅是“扩增iNKT”，而是逐渐把一个复杂的免疫细胞群体拆解成可定义、可组合、可生产的药物。发现一种细胞可能治病，是科学问题；把它变成批次稳定、质量可控、监管机构能够审评的药，则是CMC问题。如果说冯纪开的个人经历决定了基因启明为什么出发，那么真正让这家公司走出个人叙事的，是之后的临床研究。此前研究团队完成了一项中晚期肝细胞癌Ⅰ期临床研究，共纳入10名患者，初步验证了自体iNKT输注的可行性和安全性；相关成果发表于《The Oncologist》。这项研究针对既往TACE治疗失败的不可切除的中晚期肝细胞癌患者，共纳入60人，其中54人最终完成研究。患者被1:1随机分为对照组与试验组。结果显示，iNKT试验组的中位PFS达到5.7个月，而对照组为2.7个月，HR为0.32，P<0.001。试验组ORR达到52%，而对照组为11%；DCR分别为85%和33%。其中iNKT试验组5例达到完全缓解，对照组为1例。生活质量恶化的中位时间也从3.0个月延长到9.2个月。安全性方面，研究中3级不良事件发生率分别为4%和19%，其余不良事件以1—2级为主。它真正的历史难点在于，早期研究对安全性有一定认识，但疗效信号一直不够强，难以证明这种稀有免疫细胞能够真正发展成一类有竞争力的药物。而这项随机对照研究至少给出了一个值得继续开发的信号。但对一家新技术平台来说，这已经完成了一个非常重要的跨越——从“机制上看起来可能有效”，走到了“人体随机研究中看到了明确且显著疗效信号”。2023年，GKL-006用于不可切除原发性肝细胞癌获得国内临床试验许可；之后公司继续获得肝癌术后高危复发、晚期胰腺癌等适应症许可。2025年，异体通用现货型GKL-006Allo也获得IND批准，用于经标准治疗失败的局部晚期或转移性实体瘤。因为一旦从自体做到异体，公司的问题就不再只是“疗效够不够”，而开始进入细胞治疗商业化最重要的命题——能不能把一个高度个体化的治疗，变成更加接近工业品的药。那么，基因启明未来到底是一家“肝癌细胞治疗公司”，还是一家“iNKT平台公司”？如果只把iNKT理解为抗肿瘤细胞，那么很多管线看起来并不容易解释。但如果回到它连接先天免疫和适应性免疫、具有组织驻留以及免疫调节特征的生物学属性，那么从肿瘤走向炎症、自免乃至危重症免疫紊乱，就有了一定机制基础。学术研究同样提示，iNKT在肿瘤、自身免疫以及炎症状态中的作用具有明显的疾病和环境依赖性，甚至可能在不同环境下产生不同方向的免疫效应，这既扩大了它的应用空间，也意味着必须对不同适应症分别进行验证。2025年，其异体即用型GKL-006RTU获得非肿瘤领域IND；到2026年，公司又将GKL-006推进到中重度银屑病临床开发。冯纪开在本次演讲中还透露，公司已经围绕肿瘤、呼吸系统疾病和自身免疫疾病形成多项临床项目。公开资料也显示，中重度银屑病适应症已获得临床试验默示许可。这也是基因启明与传统CAR-T公司很不一样的地方。它并不是不断换靶点，再做一条新的CAR；它试图通过理解iNKT本身不同亚群和不同免疫功能，把同一种基础细胞平台配置成不同的治疗产品。如果这个逻辑最终成立，它的价值就不止是一条GKL-006。自体产品可以追求更高程度的个体化；异体通用型产品解决可及性和成本；未来iPS来源产品则进一步指向规模化生产和批次一致性。与此同时，iNKT本身也可以继续进行CAR等工程化改造。全球同行实际上也在往类似方向推进。美国MiNK Therapeutics正在开发异体、现货型iNKT产品agenT-797，并向肿瘤、严重肺部免疫损伤以及GvHD等方向延伸，同时布局CAR-iNKT产品。这说明iNKT正在从一个相对小众的免疫学概念，逐渐发展为一个具有独立产业价值的细胞治疗技术平台。对基因启明而言，过去十年最重要的成绩，也许正是把自己从这条赛道的“孤独探索者”，一步一步推进到了一个需要被全球同行认真比较的位置。采访中，冯纪开谈到公司这一轮融资时，把数字纠正得很细：“不是超亿元，是1.4亿元。”他还笑着说，一些专业投资机构最初看到公司数据时甚至“不太相信”，等真正把临床、CMC和研发工作一项项摆出来之后，才逐渐改变判断。但在创新药融资仍然强调临床确定性和差异化的今天，能够让专业投资人继续下注，至少说明基因启明已经从十年前冯纪开的“我相信”，走到了今天需要用数据让医生、监管机构和投资人共同判断的阶段。他更喜欢讲那些看起来不起眼的小事：细胞为什么死了，再调；活率不够，再做；扩增够了但功能不好，重新调整；动物实验做一轮，再做一轮；临床往前推一步；再和CDE沟通下一步怎么走。“每一件事情其实都是小事，但是你一直做，最后它就是一件大事。”从2014年的一场疾病，到2015年底成立公司；从一个患者身上极少量的iNKT细胞，到规模扩增、亚群研究、随机对照临床，再到今天自体、异体以及更多适应症同时推进，基因启明实际上已经完成了从“偶然发现”向“系统研发”的新一轮跨越。而是临床疗效能否在更大规模的注册研究中重复，复杂的亚群机制能否被进一步讲清楚，通用型产品能否真正降低细胞治疗成本，以及这样一个高度复杂的免疫平台，最终能不能被工业化地生产出来、被医院方便地使用、被支付体系真正承接。当年冯纪开是为了救自己，才开始研究iNKT；今天，他面对的已经是如何把一种细胞，真正做成一种药、一系列的药。信息来源：药药闻天下
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