PFS从15.6个月飙升至34.0个月！张力教授团队JAMA发表EGFR/TP53共突变治疗“中国方案”

EGFR基因突变是亚洲NSCLC患者中最主要的驱动基因，阳性率高达40%-50%。第三代EGFR-TKI奥希替尼已成为此类患者的一线标准治疗，但获得性耐药仍是临床瓶颈。

TP53基因突变是EGFR突变NSCLC中最常见的伴随突变，发生率约为50%。研究证实，TP53共突变通过促进基因组不稳定性、谱系可塑性及抗凋亡等机制，是导致EGFR-TKI原发耐药和预后不良的明确高危因素。

TOP研究是一项在中国17家中心开展的多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床试验（NCT04695925）。研究于2021年3月25日至2024年7月11日期间开展，共纳入294例携带EGFR敏感突变（19del或L858R）合并TP53突变的Ⅳ期或复发非鳞NSCLC患者。

患者按1:1随机分配至：

奥希替尼联合化疗组（n=146）：奥希替尼80mg每日一次口服，联合培美曲塞+卡铂每3周一次静脉给药，共4周期，后续以奥希替尼+培美曲塞维持治疗。

奥希替尼单药组（n=148）：奥希替尼80mg每日一次口服。

两组患者基线特征均衡，中位年龄均为57岁，女性占54.1%，约半数患者基线合并脑转移（联合组49.3%，单药组48.0%），EGFR 19del突变分别占54.8%和56.1%。

截至2025年11月11日数据截止，中位随访时间联合组为25.1个月，单药组为26.1个月。主要终点结果达到：

中位PFS：联合组34.0个月 vs 单药组15.6个月（差异18.4个月；HR=0.44，95%CI 0.32-0.60；P<0.001），疾病进展或死亡风险降低56%。18个月PFS率：联合组69.9% vs 单药组42.2%。24个月PFS率：联合组60.8% vs 单药组26.7%。

Kaplan-Meier曲线显示，两组PFS从治疗初期即早期分离，并在整个随访期间保持显著差异。在各预设亚组中均观察到一致的PFS获益趋势，包括脑转移患者（HR=0.39）和L858R突变亚组（HR=0.43）。

客观缓解率方面，联合组为82.9%，单药组为71.6%；中位缓解持续时间联合组为32.7个月，单药组为15.3个月，联合组延长超过一倍。

总生存期（OS）数据尚不成熟（成熟度30.6%），但已观察到联合组获益趋势：中位OS联合组48.4个月 vs 单药组36.5个月（HR=0.57；名义P=0.01）。

联合治疗组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为62.4%，显著高于单药组的14.9%。联合组最常见的≥3级TRAEs为血液学毒性：中性粒细胞减少（38.3%）、白细胞减少（24.1%）、血小板减少（23.4%）和贫血（9.2%），均与化疗药物已知毒性谱一致。

联合组因TRAEs导致治疗中断的比例为26.2%，单药组为1.4%。联合组报告了1例治疗相关死亡（因严重血小板减少导致肺出血）。间质性肺炎/肺炎发生率联合组为5.0%，单药组为6.8%，未见新发安全性信号。

在生活质量方面，联合组在诱导期全球健康状态评分下降更快，食欲减退和疲乏评分更高，但呼吸困难、咳嗽、胸痛等核心肺癌症状的恶化时间两组无显著差异。

本研究确立了TP53共突变在EGFR突变肺癌中的分子风险分层价值。对于该类高危患者，联合治疗的获益（PFS延长18.4个月）足以证明其额外治疗负担的临床合理性。这一结论也反向提示，TP53野生型的低危患者可能通过单药治疗获得同等疗效并免受化疗毒性。

张力教授表示：“EGFR-TP53共突变是晚期NSCLC中的高危亚型，此类患者即便接受了标准的三代EGFR-TKI治疗，其临床获益仍未达预期。很欣喜看到奥希替尼联合化疗能够显著延长这类患者的PFS，为他们带来长生存的希望。”

该研究是迈向NSCLC精准分子分层及个体化联合治疗的重要里程碑，为临床实践中基于TP53分子标志物筛选联合治疗优势人群提供了高级别循证证据。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2852628#251170097