代谢酶的“隐藏技能”：经典糖酵解酶PGK1参与广谱抗病毒防御 | SCLS

病毒进入细胞后，须利用宿主的蛋白质合成与折叠机制来完成自身复制。研究人员发现，原本以参与糖酵解闻名的代谢酶PGK1，还拥有一项“兼职”功能：它能利用其非经典蛋白激酶活性，磷酸化宿主分子伴侣HSP90AA1，降低该分子的分子伴侣活性并促进其降解。失去HSP90AA1的支持后，多种病毒的蛋白质无法正确折叠并维持构象稳定，病毒复制因而受到限制。

该研究结果以“Glycolytic enzyme PGK1 restricts viral replication via a glycolysis-independent mechanism”为题，发表于Science China Life Sciences。这项研究不仅揭示了细胞代谢酶跨界参与抗病毒防御的新机制，也为探索“宿主靶向型”广谱抗病毒策略提供了新的线索。

病毒的结构看似简单，但善于利用宿主资源。由于缺少独立完成复制所需的全套分子工具，病毒进入细胞后劫持宿主的分子机器，以合成病毒蛋白、复制遗传物质并组装子代病毒颗粒。

在这条被病毒利用的宿主通路中，宿主分子伴侣HSP90AA1扮演着重要的角色。它能够协助新合成的肽链折叠成正确的三维结构，并防止蛋白质错误折叠或过早降解。许多病毒高度依赖HSP90AA1来维持自身核心蛋白的稳定，从而保障复制周期的顺利推进。传统的抗病毒策略多直接靶向病毒蛋白。然而，病毒基因组极易发生突变，一旦药物靶点改变，易产生耐药性。因此，科学界正积极探索另一种策略—宿主靶向疗法，即干预多种病毒共同依赖且高度保守的宿主因子。

近年来，研究发现许多代谢酶具有“兼职”功能：在经典代谢通路之外，它们还能调控信号转导和免疫防御。在这一背景下，一种常见的代谢酶进入了研究人员的视野。磷酸甘油酸激酶1（PGK1）是糖酵解途径中的关键酶，主要参与细胞的葡萄糖代谢和能量生成。那么PGK1是否也具备尚未被充分认识的非经典功能？它能否参与宿主对病毒的防御？研究团队围绕这些问题，对PGK1、HSP90AA1与病毒复制之间的关系展开了系统研究。

意外发现：PGK1对多种病毒复制具有抑制作用

研究人员首先在细胞和小鼠模型中观察PGK1对病毒感染的影响。结果显示，PGK1能够限制多种病毒的复制，包括A型流感病毒（IAV）、仙台病毒（SeV）、水疱性口炎病毒（VSV）和单纯疱疹病毒1型（HSV-1）。这些病毒分属不同类别，涵盖RNA病毒和DNA病毒。PGK1能够对多种病毒表现出抑制作用，提示其可能并非识别某一种特定病毒成分，而是调控不同病毒共同依赖的宿主过程。

研究人员随后提出了一个关键问题：PGK1限制病毒复制，是否仅仅因为其改变了细胞的能量代谢？进一步实验给出了否定答案。PGK1的抗病毒作用不依赖其经典的糖酵解酶活性，而与其非经典蛋白激酶活性有关。换言之，PGK1在参与葡萄糖代谢之外，以另一种方式参与了宿主的抗病毒防线。

PGK1靶向病毒依赖的分子伴侣HSP90AA1

为解析PGK1的作用机制，研究人员继续追踪其在细胞内的互作蛋白，最终锁定了宿主分子伴侣HSP90AA1。HSP90AA1可辅助多种蛋白质正确折叠并维持稳定。对病毒而言，HSP90AA1是重要的宿主因子：病毒蛋白在合成后往往不稳定，需要HSP90AA1帮助其形成合适的空间结构，避免被细胞的蛋白质降解系统清除。研究发现，PGK1能够直接结合HSP90AA1，并利用其非经典蛋白激酶活性对HSP90AA1进行磷酸化修饰。这一过程好比PGK1在HSP90AA1身上贴上了一个特殊的“调控标签”，由此启动后续的抗病毒反应。需要强调的是，PGK1并不是直接“杀死”病毒，也不是直接降解HSP90AA1。它首先对HSP90AA1进行磷酸化，从而改变HSP90AA1的功能和命运。

HSP90AA1失活导致病毒蛋白稳定性下降

机制研究表明，PGK1介导的磷酸化会降低HSP90AA1的分子伴侣活性，并促进其发生K27连接型泛素化。泛素化修饰是细胞内常见的蛋白质降解信号，带有该标记的HSP90AA1被靶向至蛋白酶体进行降解，导致其在细胞内的丰度急剧下降。这一变化直接影响了病毒蛋白的稳定性。失去HSP90AA1的支持后，新合成的病毒蛋白无法正确折叠并维持构象，最终被宿主细胞降解。病毒即使入侵成功，也无法积累足量、稳定的病毒蛋白来完成后续复制和组装。

该防御通路可概括为：PGK1磷酸化HSP90AA1→HSP90AA1伴侣活性下降并发生K27泛素化→蛋白酶体介导HSP90AA1降解→病毒蛋白失稳→病毒复制受阻。这种策略通过切断多种病毒共同依赖的后勤支持，抑制病毒复制。

流感病毒NP蛋白对PGK1功能的拮抗作用

宿主建立防御，病毒也在寻求突破。研究发现，A型流感病毒核蛋白（NP）能够与HSP90AA1竞争结合PGK1，即NP蛋白试图竞争PGK1，从而干扰PGK1与HSP90AA1之间的相互作用，削弱后续的抗病毒反应。

这体现了病毒通过竞争结合来削弱宿主防御通路。宿主通过PGK1破坏病毒依赖的蛋白质稳定系统，而病毒则通过NP蛋白干扰这条防御通路。双方围绕同一组分子展开了竞争。这一发现不仅揭示了流感病毒可能采用的对抗策略，也从另一个角度说明，PGK1-HSP90AA1轴可能是宿主限制病毒复制的重要环节。

PGK1切断病毒蛋白质“后勤支持”的工作模型

病毒高度依赖宿主分子伴侣HSP90AA1来协助病毒蛋白完成折叠并维持构象稳定。经典糖酵解酶PGK1利用其非经典蛋白激酶活性，直接结合并磷酸化HSP90AA1。该磷酸化修饰降低了HSP90AA1的分子伴侣活性，并促发其进行K27连接型泛素化及随后的蛋白酶体降解。失去HSP90AA1的支持后，病毒蛋白发生失稳降解，从而限制了病毒复制。作为反制，A型流感病毒核蛋白（NP）可通过与HSP90AA1竞争结合PGK1，试图拮抗这一宿主防御机制。

展望：从非经典功能到抗病毒新思路

该研究为经典代谢酶PGK1增加了一项新的生物学功能。除参与糖酵解和能量代谢外，PGK1还可利用其非经典蛋白激酶活性调控HSP90AA1，影响病毒蛋白稳态，并限制多种病毒复制。研究由此勾勒出一条较为完整的作用链：PGK1发挥非经典蛋白激酶活性—HSP90AA1发生磷酸化、泛素化和蛋白酶体降解—病毒蛋白稳定性下降—病毒复制受到限制。

这一发现也提示了一种潜在的抗病毒策略。传统药物往往直接靶向病毒，而PGK1-HSP90AA1轴靶向的是病毒依赖的宿主过程。由于不同病毒可能共同利用宿主分子伴侣维持蛋白质稳定，调控这一通路有望为宿主靶向型广谱抗病毒干预提供新的研究方向，并可能提高病毒通过简单突变逃逸药物作用的难度。

当然，将基础机制转化为临床应用仍面临挑战。由于HSP90AA1同样负责维持宿主正常细胞蛋白质的稳态，系统性或过度抑制该通路可能引发细胞毒性。未来的研究重点应聚焦于：如何实现仅在感染区域靶向调控该通路？如何精准把控干预剂量以确保安全性？尽管如此，该研究依然表明，在经典的细胞代谢酶中，仍潜藏着具有开发潜力的抗病毒防御机制。

文章信息

Wei, Y., Xu, S., Wang, Q., Jin, Y., Ding, J., Huang, J., Han, L., Lei, C., Xia, J., Zhu, Q., et al. Glycolytic enzyme PGK1 restricts viral replication via a glycolysisindependent mechanism. Sci China Life Sci,