双靶点siRNA正在复刻双抗的内卷剧本吗？

发布时间：2026-08-26来源：药事纵横

2026年，双靶点siRNA的产业热度明显上升。

一方面，多个单分子双靶项目陆续进入临床；另一方面，PCSK9、AGT、APOC3、Lp(a)等已经得到较充分验证的靶点，开始以不同组合形式反复出现。

这种发展节奏，很容易让人联想到几年前双抗的演变路径：一种新的分子形式先经历平台验证，随后临床项目快速增加，再进一步进入靶点组合竞争。

双靶点siRNA是否也在走同一条路？

目前来看，两者已经出现了一些相似特征，但双靶点siRNA距离真正意义上的大规模同质化竞争，仍有相当距离。

PCSK9已经经历了一轮单靶点竞争

在单靶点GalNAc-siRNA领域，PCSK9已经是一条较为拥挤的赛道。

圣因生物SGB-3403、大睿生物RN0191、靖因药业SRSD101、石药集团SYH2053、瑞博生物RBD7022等项目先后进入临床，产品定位大多围绕更深的LDL-C降低、更长的作用持续时间和更低的给药频率展开。

与此同时，诺华英克司兰（inclisiran）已经完成商业化验证，PCSK9 siRNA的技术路线和临床价值均得到较充分验证。

当递送方式、作用靶点和主要临床终点逐渐趋同时，单靶点PCSK9 siRNA之间的差异化空间也随之缩小，竞争更多集中在药效幅度、持续时间、安全性、给药频率以及商业化能力。

在这样的背景下，PCSK9开始从单纯的药物靶点，进一步演变为双靶点siRNA中的“锚点靶点”。

PCSK9正在被不同双靶组合反复采用

目前公开进入临床的单分子双靶siRNA虽然仍然不多，但已经可以看到一个比较明显的趋势。

Arrowhead的ARO-DIMER-PA被设计为一个RNAi分子同时沉默PCSK9和APOC3，并于2026年1月启动I/IIa期研究；必贝特BEBT-701则利用其GDOC平台，在一个GalNAc双寡核苷酸偶联分子中同时沉默AGT和PCSK9；RN5681同样采用单分子双靶设计，同时针对PCSK9和LPA。时安生物的SA-1211则将这种思路扩展至慢性乙肝，通过单分子同时作用于HBX和PD-L1，目前已进入I期临床。

从现有管线可以看到，PCSK9在三个不同的单分子双靶项目中被重复采用，差异主要来自“另一半”。PCSK9 + APOC3，针对LDL-C与甘油三酯相关风险；PCSK9 + AGT，同时覆盖血脂和血压；PCSK9 + LPA，则试图同时降低LDL-C和Lp(a)。

这与双抗发展早期存在一定相似性。当PD-(L)1单抗得到充分临床验证后，PD-(L)1迅速成为双抗开发中最常见的基础靶点之一，并进一步与VEGF、CTLA-4、LAG-3、4-1BB等靶点形成大量组合。

其核心逻辑都是相似的：以一个经过充分验证的靶点降低组合开发的不确定性，再通过第二靶点建立新的机制和临床定位。

从产业演化角度看，这一现象并不意外。当一个靶点在单药层面获得充分验证，同时相关产品逐渐趋于同质化后，它往往更容易成为后续组合药物中的基础靶点。

因此，PCSK9在双靶点siRNA中的高频出现，可以视为这一赛道开始进入组合创新阶段的早期信号。

但双靶点siRNA尚未进入大规模复制阶段

尽管靶点组合已经出现趋同迹象，但双靶点siRNA与成熟阶段的双抗仍有明显差异。

其中最重要的差异，是技术平台的成熟程度。

经过多年发展，双抗已经形成较为丰富的分子工程体系。对于很多双抗项目而言，技术平台本身已经不再是最大的限制因素，真正决定产品价值的往往是靶点组合以及组合背后的生物学机制。

双靶点siRNA还没有达到这一阶段。

现阶段被统称为“双靶点RNAi”的技术，实际上包含多种不同形式，包括两条siRNA共同递送、两条寡核苷酸共价连接、多价寡核苷酸支架、点击化学模块化组装以及GalNAc双寡核苷酸偶联等。

不同技术路线在分子构型、RISC装载、细胞摄取、组织分布、两个靶点之间的沉默比例以及CMC开发难度方面，都可能存在较大差异。

例如，必贝特的GDOC平台采用一个三天线GalNAc配体，通过连接骨架并联装载两条不同siRNA；RN5681则通过linker engineering和化学修饰构建可在细胞摄取后发生裂解的bivalent siRNA。二者虽然都属于单分子双靶，但具体的分子设计并不相同。

因此，目前行业尚未形成一种被广泛接受的“标准双靶siRNA骨架”。

双靶点siRNA现在仍然需要同时回答两个问题：平台本身能不能成立，以及靶点组合有没有价值。

而成熟阶段的双抗，更多已经进入“哪个组合更好”的竞争阶段。

这种平台成熟度上的差异，也是目前限制双靶点siRNA快速复制的重要因素。

双靶可能还不是最终形态

同时利用RNAi技术干预两个靶点，并不是2026年才出现的概念。

圣诺的STP-705和STP-707较早就采用两条siRNA共同递送的方式，同时抑制TGF-β1和COX-2，并推进至临床阶段。但STP-705与目前这一轮单分子双靶项目存在一个关键区别。STP-705的逻辑更接近，两条独立siRNA +同一递送体系。

而ARO-DIMER-PA、BEBT-701和RN5681代表的新变化，则是把两个RNAi功能模块进一步整合到一个化学实体中。

因此，STP-705的意义更多在于证明“双靶RNAi”并非新概念，而当前产业变化的重点，是双靶RNAi从共同递送逐步转向单分子、模块化设计。

从这个角度看，与其把2026年定义为“双靶点siRNA元年”，不如把它理解为单分子双靶siRNA开始进入临床和产业化验证阶段的重要时间节点。

如果把时间再往前推，会发现学术界其实已经把这种思路做到了三个靶点。

2019年，Brown、Dahlman等在Nucleic Acid Therapeutics发表了一项非常有代表性的工作。

研究人员利用一个GalNAc配体连接多个siRNA模块，构建了同时包含FVII、ApoB和TTR siRNA的heterotrimer，并在小鼠体内实现了三个靶点的同步沉默。

这项研究的药物化程度与今天的临床候选物显然不可同日而语：实验所使用的heterotrimer剂量达到50 mg/kg，相当于每条siRNA约17 mg/kg。

但它回答了一个很重要的问题：从分子架构上看，多靶点RNAi并不局限于两个靶点。

如果未来寡核苷酸连接技术逐步实现模块化和标准化，那么产业竞争可能进一步从A×B扩展到A×B×C，甚至更多组合。

因此，双靶点siRNA可能并不是一个最终的药物类别，而只是模块化多靶点RNAi发展过程中的一个阶段。

真正的问题不是“能不能同时敲低两个靶点”

对于双靶点siRNA而言，技术上实现两个靶点的同步沉默，只是第一步。

真正决定其临床价值的，是双靶设计能否相对于单靶治疗或两个单药联合产生足够明显的优势。

首先，需要解释为什么两个靶点需要被整合到同一个药物分子中。

如果两个单靶点药物分别给药即可获得相近疗效，那么双靶点产品提供的附加价值可能主要来自降低给药负担。但这一优势是否足以覆盖更高的分子设计、CMC和临床开发复杂度，需要具体评估。

其次，两个靶点之间的最佳沉默程度并不一定一致。

一个靶点可能只需要中等程度的抑制即可获得充分药效，另一个靶点则可能需要更高程度的沉默。当两个RNAi模块被固定在同一个分子中时，如何通过序列、化学修饰、连接方式等设计调节两者的相对活性，会成为新的开发问题。

最终仍然需要回到临床价值。

PCSK9与APOC3的组合，能否进一步降低单纯控制LDL-C之后的残余脂质风险？

PCSK9与LPA的组合，能否为同时存在LDL-C和Lp(a)升高的患者带来足够明确的增量获益？

AGT与PCSK9的组合，能否在高血压合并血脂异常患者中形成比现有联合用药更有吸引力的长期管理方案？

这些问题最终决定双靶点siRNA究竟是一种具有独立临床价值的新药物形式，还是主要体现为两个成熟机制在一个分子中的整合。

下一阶段关注什么

现阶段，双靶点siRNA更适合被定义为处于竞争扩散早期，而不是已经进入高度同质化竞争。

首先值得关注的是，PCSK9等成熟靶点是否继续被高频复用。

如果未来进一步出现PCSK9与ANGPTL3、ANGPTL4或其他脂质代谢靶点的单分子组合，说明“成熟锚点靶点 + 第二靶点”的产品开发模式正在逐渐固化。

第二，是模块化连接技术能否逐步实现标准化。

目前GDOC、可裂解linker、点击化学以及其他寡核苷酸模块化连接方法都在解决类似的问题：如何稳定、高效地把多个RNAi功能模块整合到同一个药物实体中。

一旦这类技术形成稳定、可放大且可外包的工艺体系，双靶点siRNA的技术进入门槛将明显下降。

届时，产业竞争的重点也会从“能否构建双靶点分子”，逐步转向“应该选择什么样的靶点组合”。

第三，是第一批临床数据。

ARO-DIMER-PA已经进入I/IIa期，Arrowhead预计在2026年下半年获得首批临床数据；BEBT-701和RN5681也已进入临床开发阶段。

这些项目能否证明双靶设计带来超越单靶治疗的临床价值，将直接影响后续项目的跟进速度。

PCSK9会成为双靶点siRNA中的“下一个PD-1”吗？

目前还无法得出这样的结论。

但PCSK9确实具备成为锚点靶点的多个条件：作用机制已经得到充分验证，GalNAc递送体系成熟，药效指标明确，同时单靶点赛道已经出现较高程度的同质化。

这些特征使其非常适合作为组合药物中的基础靶点。

因此，双靶点siRNA真正值得关注的，不只是项目数量的增加，而是行业竞争逻辑可能正在发生变化。

过去几年，RNAi领域的核心问题主要是如何设计出更好的siRNA，以及如何实现高效、稳定的组织递送。

随着GalNAc等递送技术成熟，竞争逐渐向靶点选择和产品差异化转移。

而双靶乃至多靶点siRNA的出现，又将竞争进一步推向组合策略。

如果未来平台技术逐渐标准化，双靶点siRNA确实可能经历与双抗相似的发展过程：从平台创新进入靶点组合创新，再进一步出现组合趋同。

目前这一过程才刚刚开始。

而PCSK9在多个单分子双靶项目中的反复出现，可能正是最早的信号之一。

参考资料

[1]Zhang Y, Chen H, Hong L, et al.Inclisiran: a new generation of lipid-lowering siRNA therapeutic.Frontiers in Pharmacology. 2023;14:1260921.

[2]Arrowhead Pharmaceuticals.Arrowhead Pharmaceuticals Initiates Phase 1/2a Study of ARO-DIMER-PA–the First Dual Functional RNAi Therapeutic for the Treatment of Mixed Hyperlipidemia.2026-01-27.

[3]广州必贝特医药公开管线及临床试验资料

[4]Development of a Scalable Plug-and-Play Platform for Dual-Targeting LPA and PCSK9, and Beyond, in Cardiovascular Disease Treatment.Journal of Clinical Lipidology. 2026;20(6 Suppl):e118.

[5]时安生物公开管线及临床试验资料.

[6]圣诺公司公开资料及产品管线.

[7]Brown JM, Dahlman JE, Neuman KK, et al.Ligand Conjugated Multimeric siRNAs Enable Enhanced Uptake and Multiplexed Gene Silencing.Nucleic Acid Therapeutics. 2019;29(5):231-244. DOI: 10.1089/nat.2019.0782.

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