FDA定稿治疗等效性评估指南，确立橙皮书编码框架

*题图仅做示意用

历时四年修订完善，FDA于8月21日发布《治疗等效性评估》定稿指南，系统阐述了FDA对多来源处方药产品治疗等效性（TE）的评估框架、编码体系及操作规范，为仿制药（以及部分505(b)(2)）与参比制剂（RLD）的临床可替换性提供明确科学与监管依据。

该定稿指南旨在为相关概念提供权威且系统地澄清，为研发注册与监管审评提供基础性法理框架。从实操角度，较有价值的是其详尽阐释了TE编码系统，为橙皮书使用者提供了清晰的检索与判断路径。

治疗等效的三个科学基础

TE的建立需同时满足：药学等效性（Pharmaceutical Equivalence）、生物等效性（BE），以及在标签规定条件下对患者给药时具有相同的预期临床疗效和安全性特征。

其中，药学等效要求产品具备相同的剂型与给药途径、含有等量的相同活性药物成分（同一治疗活性部分的相同盐或酯），并符合相同的药典或适用质量标准（包括含量、纯度、均匀性、崩解时限及溶出度等），但非活性成分可不完全相同。

BE则强调药学等效产品或替代产品在适当设计的研究中、以相同摩尔剂量于相似条件下给药时，活性成分在作用部位可及的速率与程度无显著差异；对于非吸收型药物，可采用科学有效的替代试验方法以反映作用部位的药物可利用度。在此基础上，FDA进一步审评产品标签，确保在标签规定条件下具有一致的临床疗效和安全性。标签存在不可接受差异的产品通常不被视为TE。

在适用范围上，指南明确FDA仅对多来源处方药产品进行TE评估，重点针对根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）第505(j)条批准的简化新药申请（ANDA）产品，此类产品获批时通常自动被认定为与RLD治疗等效。对于505(b)(1)新药申请（NDA）产品，FDA一般不进行TE评估；对于505(b)(2)申请产品，则需持有人主动提出请求，且评估结果取决于产品是否满足药学等效、BE及标签一致性等条件。

FDA可动态调整TE代码

指南详述了橙皮书中的TE编码系统（编码的具体意义请见指南注释）：

首字母为“A”表示治疗等效，其中“AB”代码特指BE问题已通过体内和/或体外方法论证的产品；而“AA，AN，AO，AP，AT”等指代无已知或可疑BE问题的剂型，相关信息或基于申报资料推定，或基于可接受的体外方法。

首字母为“B”表明BE问题尚未以充分证据解决，被视为非TE，其后第二字母（C、D、E、N、P、R、S、T、X或*）则标识剂型或提供非等效原因的背景信息。

特定情形下存在三位编码，用于区分同一产品名下存在多个RLD的情形，例如不同RLD对应的盐酸地尔硫卓缓释胶囊分别标注为AB1、AB2、AB3、AB4。

指南指出FDA可根据新获数据或信息动态调整TE代码。例如，若发现审批所依数据存在重大问题，可将A评级调整为B评级或BX代码（最近就有一个典型的仿制药撤市案例）；若获悉已得到证实的BE问题或存在显著潜在风险，亦可作相应变更。此外，产品从橙皮书“在市部分”（active section）移至停产目录或转为单一来源产品时，其TE代码将被移除。

指南还涵盖了标签适应症“剔除”（carve-out）对TE评估的影响、非活性成分差异的考量、药械组合产品用户交互差异的评估原则，并以14个问答形式解答了橙皮书收录、暂定批准产品、包装差异及利益相关方提出异议的途径等实操问题。