Science Bulletin | 施炯/陈晓春团队系统评估9种血浆p-tau217检测，推动阿尔茨海默病血液生物标志物临床转化

随着阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）抗淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）治疗的发展，准确识别脑Aβ病理已成为AD精准诊疗的重要环节。Aβ-PET和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物能够提供重要的病理学依据，但其临床应用受到可及性、侵入性及成本等因素限制。近年来，血液生物标志物（blood-based biomarkers, BBM）快速发展，其中血浆磷酸化tau 217（p-tau217）表现出较高的诊断准确性，并开始进入临床应用。然而，不同商业化p-tau217检测采用不同抗体、校准体系和分析平台，其诊断性能是否一致；加入Aβ42形成p-tau217/Aβ42比值能否进一步提高诊断效能；以及如何设置适用于临床的检测阈值，仍是BBM临床实施需要解决的关键问题。近期临床实践指南提出，在专科医疗环境中，用于确认性诊断的BBM检测敏感性和特异性均应达到至少90%。

CLEAR-AD是一项多中心、盲法、横断面诊断准确性研究，采用前瞻性采集的血浆样本。研究从中国10家记忆门诊招募511例受试者，最终431例进入分析，包括30例认知功能未受损者、230例轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者和171例痴呆患者，其中276例（64.0%）Aβ-PET阳性。研究使用同一次采血获得的血浆等分样本，在独立中心实验室完成9种商业化p-tau217检测，其中6种同时检测Aβ42，涵盖4种化学发光免疫分析、4种单分子免疫分析和1种多重微球流式免疫分析。各中心采用统一的分析前流程，并实施实验室检测、临床评估与Aβ-PET独立中心判读的相互盲法，以保证不同检测之间的直接可比性。

不同p-tau217检测的诊断性能存在明显差异

头对头比较显示，不同商业化p-tau217检测并非具有完全一致的诊断性能（图1）。在9种检测中，7种p-tau217检测识别Aβ-PET阳性的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.899–0.930，显示出较高的判别能力。其中，Quanterix和Beckman p-tau217的AUC数值最高，分别为0.930和0.929，与Fujirebio和Lychix等高性能检测总体相近；另外2种检测的AUC低于0.800。上述结果表明，p-tau217的临床性能不仅取决于生物标志物本身，也与具体检测方法和分析平台有关，不能将不同p-tau217检测简单视为可相互替代的同一检测项目。

图1. 不同血浆p-tau217检测及相关指标识别Aβ-PET阳性的诊断性能

Aβ42的增量诊断价值具有平台和人群依赖性

研究进一步比较了p-tau217单项检测与p-tau217/Aβ42比值的表现。总体而言，加入Aβ42并未在不同平台上一致提高AUC，在双阈值分析中也未普遍减少分类不确定性，提示Aβ42的增量诊断价值并非所有检测平台均可获得。

值得注意的是，这并不意味着Aβ42在所有临床场景中均缺乏价值。在MCI亚组中，Fujirebio p-tau217/Aβ42的AUC达到0.920，数值上高于Fujirebio p-tau217单项检测的0.913，并与该亚组表现较高的其他检测相近。这提示Aβ42带来的增益可能取决于具体检测体系、临床阶段和目标人群，而不宜被视为普遍性优势。

双阈值策略平衡诊断确定性与临床效率

单一阈值需要将所有检测结果直接划分为阳性或阴性，而双阈值策略分别设置较低的排除阈值和较高的确认阈值，将两者之间定义为中间区，从而为结果不确定的患者进一步接受PET、CSF检测或后续临床评估提供结构化路径。

在90%敏感性/90%特异性目标下，7种高性能p-tau217检测在已完成阳性或阴性分类的受试者中诊断准确性为88.2%–89.5%，中间区比例为2.8%–13.7%（图2）；其中Quanterix、Lychix和Beckman p-tau217的中间区比例分别仅为2.8%、4.0%和4.4%。当性能目标进一步提高至95%/95%时，已分类受试者中的诊断准确性提高至91.7%–93.2%，但中间区扩大至21.1%–35.5%。这一结果揭示了诊断确定性与临床流程效率之间的权衡：更严格的性能目标可以提高已分类结果的准确性，但也会使更多患者需要进一步确认。

图2. 90%敏感性/90%特异性双阈值目标下不同血浆p-tau217检测的诊断表现及中间区比例

外部阈值的可迁移性有限

研究还对厂家推荐以及既往研究提出的阈值进行了独立检验，结果显示，不同外部阈值在CLEAR-AD队列中的表现存在差异。例如，FDA-cleared Fujirebio p-tau217/Aβ42检测所采用的双阈值在本研究队列中获得99.3%的排除敏感性，但确认特异性仅为69.0%。在既往发表的Fujirebio p-tau217双阈值方案中，Mayo Clinic提出的阈值在CLEAR-AD队列中获得92.4%的排除敏感性和89.7%的确认特异性，中间区比例为11.6%，呈现出较为均衡的敏感性和特异性组合。 这些结果提示，厂家推荐、既往研究或监管相关阈值可以为临床实施提供重要参考，但不能假定其在不同临床人群、分析平台、前分析流程和参考标准下均保持相同性能。临床应用仍需要针对具体检测及目标人群进行阈值验证，并为中间结果或与临床表型不一致的结果建立明确的后续处理流程。

综上，CLEAR-AD在统一的临床和分析条件下，对9种商业化血浆p-tau217检测进行了系统头对头比较，证实多种高性能检测能够较准确识别脑Aβ病理，同时揭示了不同检测平台、Aβ42组合方式及阈值策略之间具有临床意义的差异。研究结果支持经过充分验证的高性能p-tau217检测向记忆门诊等专科医疗环境转化，并为双阈值策略在Aβ病理评估中的应用提供了进一步证据。更重要的是，BBM从高诊断性能真正走向临床，不仅需要选择合适的生物标志物，还需要建立围绕检测选择、标准化前分析流程、阈值校准以及中间或不一致结果管理的完整实施体系。未来仍需通过独立队列验证、纵向随访、真实世界实施研究及卫生经济学分析，进一步明确其长期临床效用。

中国科学技术大学附属第一医院吕心怡、沈开元，复旦大学附属华山医院赵倩华、浙江大学医学院附属第一医院彭国平，中国医科大学附属第一医院刘华岩为该论文共同第一作者，中国科学技术大学附属第一医院施炯教授和福建医科大学附属协和医院陈晓春教授为论文共同通讯作者。该研究得到安徽省重点研发计划、中央高校基本科研业务费专项资金、昌平实验室项目、中国科学院战略性先导科技专项、合肥综合性国家科学中心合肥脑计划及中关村精准医学科技基金会等项目支持。

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