BCMA×CD3拿下天疱疮孤儿药，自身免疫病免疫重置的新探索

发布时间：2026-08-27来源：药事纵横

自身抗体介导的自身免疫性皮肤病长期面临治疗瓶颈，以天疱疮为代表的重症病种，传统治疗方案以糖皮质激素、免疫抑制剂以及 CD20 靶向单抗为主，虽能够在一定程度上控制疾病活动，但复发率居高不下，长期用药带来的感染、脏器损伤等安全性负担始终难以规避。现有疗法的局限根源之一，在于作用靶点无法高效清除骨髓微环境中长期存活的浆细胞——这类细胞作为致病性自身抗体的持续来源，是疾病反复的核心驱动因素。

T 细胞衔接器（TCE）最早在血液肿瘤领域实现技术验证，通过双特异性分子桥接 T 细胞与靶细胞，定向清除恶性细胞。随着分子设计理念迭代，TCE 技术逐步向自身免疫疾病领域延伸，BCMA 作为浆细胞高特异性标志物，成为区别于 CD19、CD20 的全新靶点选择。近期，康诺亚自主研发的 BCMA×CD3 TCE 分子 CM336（通用名gamgertamig）获得美国 FDA 授予的孤儿药资格认定，适应症为天疱疮。该事件并非单一监管资质的常规落地，而是代表行业开始系统性验证一个核心科学假设：依托 BCMA 靶向 TCE 实现浆细胞的可控清除，能否突破传统 B 细胞清除疗法的天花板，实现真正意义上的免疫重置。吉利德、Lakefront 同步布局该管线，也反映出跨国药企对浆细胞清除平台价值的认可。

一、天疱疮的疾病痛点：传统 B 细胞疗法难以触及浆细胞储库

天疱疮是一类危及皮肤与黏膜的器官特异性自身免疫病，分为寻常型天疱疮、落叶型天疱疮等亚型，病理核心是机体产生抗桥粒芯蛋白的致病性 IgG 抗体，破坏表皮角质形成细胞间的黏附结构，引发水疱、大面积黏膜糜烂，重症患者存在较高死亡风险。该病属于典型的 “抗体依赖性” 自身免疫疾病，疾病活动度与循环致病性抗体滴度具备明确的相关性，理论上清除持续分泌抗体的浆细胞，是实现长期缓解的最优路径。

当前临床一线的 B 细胞清除方案以利妥昔单抗等 CD20 单抗为核心，该类药物可高效耗竭外周成熟 B 细胞，已经显著改善中重度天疱疮的治疗格局，但其固有短板逐步在长期随访数据中显现。CD20 抗原仅表达于成熟 B 细胞，在终末分化的浆细胞表面几乎不表达，尤其定居于骨髓的长寿命浆细胞不受 CD20 单抗影响，能够持续合成自身抗体，这也是相当比例患者在停药后疾病复发的关键诱因。CD19 靶点的覆盖范围相比 CD20 更广，可覆盖记忆 B 细胞与部分浆母细胞，但成熟浆细胞的 CD19 表达存在显著异质性，依旧无法完全清除浆细胞储库。

临床未被满足的需求催生了新的研发方向：需要一款可以定向识别浆细胞、可控清除抗体生成细胞的靶向药物，同时兼顾安全性，避免广谱免疫抑制带来的严重不良反应。BCMA（B 细胞成熟抗原）的生物学特性契合这一需求，该分子在 B 细胞分化终末期的浆母细胞、浆细胞表面特异性高表达，而在初始 B 细胞上表达水平极低，这使得 BCMA 靶向分子可以精准瞄准 “抗体工厂”，实现体液免疫上游的深度干预，而不是仅清除成熟 B 细胞群体。

二、CM336 的机制设计与差异化开发策略

CM336 是一款 BCMA×CD3 双特异性 T 细胞衔接器，分子一端结合 BCMA 阳性浆母细胞与浆细胞，另一端结合 T 细胞表面 CD3 分子，搭建靶细胞与效应 T 细胞之间的连接，激活内源性 T 细胞的细胞毒作用，特异性杀伤 BCMA 阳性细胞。和肿瘤领域 TCE 追求最大化杀伤效应不同，CM336 针对自身免疫场景做了适配化设计，核心差异体现在给药模式与治疗目标上。

肿瘤适应症中，TCE 往往需要持续给药维持抗肿瘤活性，而 CM336 采用有限疗程皮下给药方案。研发思路不再是长期抑制免疫系统，而是通过短期干预完成异常浆细胞群体的清除，随后等待造血系统重建全新的 B 细胞谱系，新生成的 B 细胞不再产生致病性自身抗体，最终达成免疫重置、长期无药缓解的目标。这种设计的核心考量，是平衡疗效与安全：浆细胞同时合成机体抵御病原体的保护性抗体，过度、持续的浆细胞耗竭会诱发低丙种球蛋白血症，显著提升细菌、病毒感染风险；自免患者对于细胞因子释放综合征（CRS）的耐受阈值远低于肿瘤患者，因此分子亲和力、给药剂量、给药周期都需要精细化调试，构建合适的治疗窗口。

从临床管线规划来看，CM336 采用双主线推进策略，优先选择两类机制清晰的适应症开展概念验证。第一条主线为自身免疫性血细胞减少症，覆盖原发免疫性血小板减少症（ITP）与自身免疫性溶血性贫血（AIHA）。海外针对该适应症的 1b 期临床试验（NCT07083960）在美国、澳大利亚中心入组，国内同步启动 1/2 期研究（NCT07175493）。此前 CM336 已经获得 FDA 授予的AIHA、ITP 适应症快速通道资格与孤儿药资格，其 AIHA相关研究成果已于 2025 年刊发于《新英格兰医学杂志》。早期临床案例显示，部分经 CD19 CAR-T 治疗后复发的 AIHA 患者，接受 CM336 短疗程治疗后溶血指标快速改善，血红蛋白恢复正常，疗效可维持半年以上，这一信号初步印证浆细胞清除对于 CAR-T 耐药患者的潜在价值，但样本量极小，仍需大规模临床试验验证。

第二条主线聚焦血清阳性自身免疫疾病，试验（NCT07229144）在澳大利亚、新西兰、捷克、日本开展，纳入特发性炎性肌病、干燥综合征、寻常型及落叶型天疱疮患者；国内同步推进干燥综合征 1b 期试验（NCT07642843）。天疱疮在此管线中具备特殊价值：致病抗体和临床症状关联清晰，便于直观验证 “浆细胞下降 — 自身抗体降低 — 皮损缓解” 的完整药效链条，是检验 BCMA TCE 免疫重置假说的理想模型。按照规划，项目预计 2027 年启动关键注册临床试验，后续还计划开展篮式概念验证研究，拓展其他抗体驱动型自身免疫疾病。

三、产业格局：吉利德布局背后，自免赛道逻辑发生转变

CM336 的商业化合作架构，体现跨国药企对于浆细胞清除平台的战略判断。该分子原始研发主体为康诺亚，相关资产后续纳入 Ouro Medicines；2026 年 6 月，吉利德联合 Lakefront 以 16.75 亿美元现金、最高 5 亿美元里程碑款项收购 Ouro Medicines。交易约定，Lakefront 负责 I、II 期早期临床开发，吉利德主导关键注册试验以及 Keymed 保留区域以外的全球商业化，Lakefront 后续可获得产品净销售额 20%~23% 的阶梯式特许权使用费，康诺亚将按协议分享相关收益。

这笔交易的核心价值不在于收购一款候选药物，而是布局一套潜在的自免免疫重置技术平台。过去数年，大型药企在自免领域的细胞疗法投资集中于 CD19 CAR-T，多项临床数据证实 CAR-T 可以在部分难治自免患者中实现长期缓解。但自体 CAR-T 存在制备周期长、成本高昂、生产流程复杂、部分患者无法完成细胞采集等短板，临床普及存在明显障碍。BCMA 靶向 TCE 如果能够在有限疗程下实现相近的浆细胞清除效果，凭借皮下给药、可规模化生产、成本可控的优势，有望成为 CAR-T 的替代方案。

赛道认知正在发生底层转变：此前行业讨论 B 细胞清除疗法，关注点集中于 “能不能清除 B 细胞”；如今核心命题更新为需要清除哪一层级的免疫细胞、清除到何种深度，以及清除后能否重建正常免疫稳态。CD20、CD19、BCMA 靶点分别对应 B 细胞分化谱系的不同阶段，形成梯度化的干预层级。同时技术迭代已经延伸至多特异性分子方向，CD19×BCMA×CD3 三特异性 TCE 已经进入非人灵长类动物研究阶段，该分子可以同时覆盖 B 细胞全谱系与浆细胞，在动物试验中实现 naïve B 细胞、记忆 B 细胞、浆细胞的同步耗竭，后续 B 细胞重建以初始型 B 细胞为主。这类分子代表下一代自免多抗的研发思路：不再单纯追求更强的细胞杀伤能力，而是精准匹配不同疾病的致病细胞谱系，定制免疫重置方案。

四、管线不可忽视的核心风险与待验证问题

BCMA TCE 在自免领域的潜力值得关注，但仍存在多个悬而未决的关键问题，也是制约管线最终落地的核心风险。首要风险是免疫抑制相关不良反应，浆细胞是体液免疫的核心组成，持续或深度清除会造成免疫球蛋白水平下降，感染风险上升，如何精准控制清除深度，在清除致病浆细胞的同时尽可能保留保护性免疫，是药物开发的核心难点。其次是 CRS 等急性不良反应的管控，TCE 激活 T 细胞后释放细胞因子，自免患者耐受能力弱，剂量爬坡、预处理方案都需要谨慎设计。

除此之外，现有积极信号仅来自小样本早期探索性数据，尚未进入大样本确证试验。CM336 能否在天疱疮、AIHA 等病种中稳定重复早期疗效，停药后长期缓解的持续时间、远期免疫重建质量，都需要后续关键临床数据给出答案。同时，该赛道的适应症筛选存在明确边界，BCMA TCE 并不适用于全部自身免疫疾病，仅适合致病性自身抗体为核心驱动、长寿命浆细胞参与疾病维持、现有CD20疗法复发难治的病种，盲目拓宽适应症会大幅提升开发失败概率。

五、结语

CM336 获得 FDA 天疱疮孤儿药资格认定，是 BCMA 靶向 TCE 从肿瘤领域跨界自身免疫疾病的标志性节点，也推动行业重新审视体液免疫疾病的干预逻辑。天疱疮作为典型的抗体驱动型疾病，将成为验证“浆细胞清除介导免疫重置”假说的重要试验场。如果后续关键临床能够证实，短疗程 BCMA×CD3 TCE 可以稳定降低致病性抗体、实现长期无药缓解，那么自免治疗范式将迎来重要革新，有望摆脱长期持续免疫抑制的传统模式。

同时必须理性看待技术的局限性，浆细胞清除带来的免疫风险、疗效的可重复性、长期安全性等诸多问题，仍有待临床试验逐一解答。从 CD20、CD19 到 BCMA，再到 CD19/BCMA 双靶向多特异性分子，靶点选择的演变本质是对自身免疫发病机制理解的持续深化。未来自免靶向疗法的竞争，不再局限于单一靶点药物的比拼，而是基于疾病免疫特征，精准选择干预细胞谱系、定制免疫重置策略的综合能力。CM336 的临床进展，值得产业界与临床研究者持续跟踪。

参考内容：

FDA，https://www.fda.gov/

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