周末文摘 | 美国FDA《人用处方药和生物制品说明书中的药物相互作用信息》指导原则介绍及其启示

萧惠来.美国FDA《人用处方药和生物制品说明书中的药物相互作用信息》指导原则介绍及其启示[J].中国食品药品监管,2026(7):100-107.

萧惠来

国家药品监督管理局药品审评中心

XIAO Hui-lai

Center for Drug Evaluation, National Medical Products Administration

处方药说明书必须包含安全有效使用药物所需的基本信息概述。处方药说明书是与医务人员（health care practitioners，HCP）沟通的主要工具。说明书中药物相互作用信息的有效沟通，为药物的合理使用和HCP 的临床决策提供了重要依据。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 于2024 年10 月发布了《人用处方药和生物制品说明书中的药物相互作用信息》（Drug Interaction Information in Human Prescription Drug and Biological Product Labeling）指导原则^[1]。该指导原则旨在帮助人用处方药和生物制品的注册申请人，确定说明书中药物相互作用信息的适当位置和内容，确保适当的药物相互作用信息始终置于说明书的适当项目和小项中，以便HCP 能够清晰获取相关信息，包括指导安全有效使用药物的内容。该指导原则适用于新药说明书撰写以及说明书修订。

该指导原则包括第Ⅰ至第Ⅸ部分， 本文仅介绍其中第Ⅲ 和第Ⅴ 部分。FDA 批准的处方药说明书包括要点（Highlights）、目录和完整处方信息（Full Prescribing Information，FPI）。FPI 相当于我国处方药说明书的全文，我国药品说明书目前不包含要点和目录部分。

目前，我国尚无类似的指导原则。期望本文对我国药品说明书中药物相互作用相关信息的规范撰写和审评工作有所裨益。

“药物相互作用”项目必须描述与其他处方药或非处方药、药物类别或食品（如膳食补充剂、葡萄柚汁）观察到或预期具有临床意义的药物相互作用^[2]。该项目中，描述具有临床意义的药物相互作用及其预防或处理说明的重点，应围绕受试药物展开，即受试药物如何受到其他药物或食品的影响，或受试药物如何影响其他药物。受试药物是指正在制定说明书的药物。该项目要求：①必须包括预防或处理具有临床意义的药物相互作用的具体实用说明。②如果了解，必须简要描述具有临床意义的药物相互作用机制。③应包括具有临床意义的药物相互作用的临床效应，临床效应应从所有证据中得出，如临床研究、安全性分析、暴露反应数据、暴露安全性数据、建模和模拟^[2]。

在“禁忌”和（或）“警告和注意事项”项目中描述的药物相互作用，必须在“药物相互作用”项目中予以更详细的讨论。

已知药物干扰实验室检测的实用指导，也必须包含在“药物相互作用”项目中。

若相关药物相互作用信息出现在说明书的多个项目中，则应相互呼应，以减少信息冗余^[3]。

如果对FPI 明显不适用，如不存在具有临床意义的药物相互作用，且传递无临床意义的药物相互作用信息并无必要，则必须省略整个“药物相互作用”项目或该项目中所要求的内容。

关于具有临床意义的药物相互作用信息，应在“药物相互作用”项目中以HCP（包括临床药理学专业知识有限的HCP）易于理解且具有临床意义的方式传递。药物相互作用的描述通常应按以下顺序呈现相关信息，以促进一致性（如适用）：①预防或处理具有临床意义的药物相互作用的说明。②具有临床意义的药物相互作用的机制。③具有临床意义的药物相互作用的临床效应。这种说明书撰写方法优先考虑最可能发挥作用且可能影响HCP 临床决策的信息。

1.2.1 预防或处理药物相互作用的说明

“药物相互作用”项目中关于预防或处理具有临床意义的药物相互作用的说明，必须准确、具体和实用，并且应对HCP 具有可操作性。例如，对受试药物与华法林具有临床意义的药物相互作用的预防或处理建议，描述了国际标准化比值（international normalized ratio，INR） 监测频率或时间的特定变化，对HCP来说比反映服用华法林患者标准临床实践的非特异性建议（如“ 监测INR”） 更有信息量。申请人应使用具体的陈述， 而不是模糊或模棱两可的陈述（ 例如，“避免同时使用”优于“谨慎使用”，“减少剂量”优于“调整剂量”）， 并使用主动语态而非被动语态。

“药物相互作用”项目提供的预防或处理说明可包括但不限于下列内容：① 禁止同时使用。禁止同时使用是因为使用风险明显超过任何可能的治疗益处^[4]。例如，“药物相互作用”项目将说明：禁止将DRUG-X 与drug of en-a 同时使用[ 见禁忌症（4）]（笔者说明：DRUG-X和drugozide-X 是本文虚构的受试药物，drugofen-a、drugofen-b 和drugofen-c 是虚构的同时使用的药物）。②避免同时使用。同时使用通常是不可取的，但未达到禁忌症的程度。例如，“药物相互作用”项目将说明：避免同时使用DRUG-X和drugofen-a。当同时使用通常不可避免时（例如，当同时使用的药物用于治疗严重或危及生命的疾病时），在可能的情况下，考虑提供建议，以采取可操作措施预防或处理药物相互作用。例如，“药物相互作用”项目将说明：避免将DRUG-X 与drugofen-a 同时使用。如果同时使用不可避免，请在开始前、同时使用期间以及根据临床提示进行心电图检查。③修改用法/用量。同时使用需要修改受试药物（ 即DRUG-X） 或同时使用的药物或药物相互作用类别中的药物（如强效CYP3A4 抑制剂、CYP2C8 底物）的用量或用法（如增加剂量、减少给药频率、交错给药、暂时停用一种药物）。在修改受试药物的用法/ 用量方面，如果因药物相互作用需要修改受试药物用量，则“用法用量”项目必须酌情包括这些信息。更具体地说，如果有足够的信息支持修改受试药物的用量或用法，以降低药物相互作用风险的具体建议时，这些建议应包括在“用法用量”项目中，并与“药物相互作用”项目相互呼应^[5]。“药物相互作用”项目应确定何时建议修改受试药物用量或用法，并与“用法用量”项目中有关用量或用法修改的详细信息相互呼应。在修改同时使用的药物的用法/ 用量方面，“药物相互作用”项目应确定何时建议修改同时使用的药物用量或用法（如适用），并可参考相关药物相互作用的同时使用药物的说明。在这种情况下，不需要与“用法用量”项目相互呼应，因为“用法用量”项目不应包括同时使用的药物的用量或用法的修改。④监测。同时使用需要额外或增加特定临床参数的监测频率，“药物相互作用”项目应予说明。

1.2.2 具有临床意义的药物相互作用机制

如果已知具有临床意义的药物相互作用的机制， 则必须在“ 药物相互作用” 项目中简要描述。具有临床意义的药物相互作用可能是药动学（pharmacokinetics，PK）和（或）药效学（pharmacodynamics，PD）变化的结果。对于PK 代谢[ 如细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）] 和基于转运蛋白的相互作用，应将受试药物确定为抑制剂、诱导剂或底物。此外，应简要总结药物暴露的变化[ 暴露包括药物浓度、峰浓度（C_max）和血药浓度- 时间曲线下面积（AUC），如适用]。例如，增加或减少药物暴露量，并与“临床药理学”项目中的PK 小项中支持药物相互作用的信息相互呼应。对于基于PD 的相互作用，应描述PD 效应的性质。

1.2.3 具有临床意义的药物相互作用的临床效应

具有临床意义的药物相互作用的临床效应在“药物相互作用”项目中说明。仅描述PD 和PK参数的变化通常不足以传递药物相互作用对药物安全性或有效性的临床效应。例如，对于基于PK的药物相互作用，与具有相同暴露变化的另一种药物相比，一种药物的暴露变化可导致不同的临床效应，这取决于其暴露- 反应关系。该部分推荐下列传递临床效应的方法：①当数据足以支持特定术语的临床效应说明时，临床效应的描述应是具体的。例如，“药物相互作用”项目将说明：DRUG-X 与drugofen-a 同时使用，可增加出血风险[ 见临床药理学（12.2）]。②当数据不足以支持特定术语的临床效应描述时，通常应广义地描述临床效应。例如，“药物相互作用”项目将说明：DRUG-X 与drugofen-a 同时使用，可增加DRUG-X 相关不良反应的风险，或者DRUG-X与drugofen-b 同时使用，可降低DRUG-X 的有效性。

1.2.4 药物相互作用类别及类别内药物示例

药物相互作用类别是指一组药物和（或）食物，其均具有与临床意义的药物相互作用相关的特定特征（例如，该类别的所有成员均对药物代谢有特定的影响）。例如，强效CYP3A4 抑制剂类包括一种食物（葡萄柚汁）以及数种药物，如波普瑞韦、色瑞替尼、克拉霉素和可比司他。就药物而言，标识药物相互作用类别的共有特征可能与药物的治疗类别无关。又如，氟康唑（抗真菌药物）、氟西汀（抗抑郁药物）和噻氯匹定（抗血小板药物）均为强效CYP2C19 抑制剂，此即与其药物相互作用相关的药物相互作用类别，但就治疗用途而言，其分属不同且不相关的类别。

当受试药物与药物相互作用类别中的所有药物均存在具有临床意义的药物相互作用时，FDA建议申请人仅识别药物相互作用类别，避免在“药物相互作用”项目中列出药物相互作用类别中的药物名称。例如，当一项临床研究表明DRUG-X 与药物相互作用类别中的某一成员存在临床意义的药物相互作用时，研究结果可应用于药物相互作用类别中的所有其他药物。但是，如果一种食物（如膳食补充剂、葡萄柚汁）属于药物相互作用类别，则除列出类别外， 还必须单独列出该食物。

在此情况下，FDA 通常建议不在该部分中列出药物相互作用类别中的药物名称示例，原因包括：①如果说明书中包含药物相互作用类别中的单个药物示例，随着时间的推移，这些示例的重要性可能降低（例如，药物相互作用类别中的新药可能获批，或者所选示例在临床实践中可能不再常用，或者可能因撤市而不再使用）。② HCP 可参考公开资源，确定哪些药物属于药物相互作用类别。

FDA 通常建议申请人在“药物相互作用” 项目中仅列出药物相互作用类别。然而， 如果受试药物与药物相互作用类别内的药物（ 如drugofen-a、drugofen-b、drugofen-c）同时使用具有不同的临床效应或预防和处理说明（ 如禁止将DRUG-X 与drugofen-a同时使用；避免将DRUG-X与drugofen-b 同时使用；与drugofen-c 同时使用时减少DRUG-X 的剂量），则该部分应列出药物相互作用类别中的药物。在这些情况下，该部分应分别列出具有不同临床效应的单个相互作用药物或其各自的预防和处理说明。

如果药物相互作用类别中仅部分药物与受试药物具有临床意义的相互作用，则该部分只应列出具有临床意义相互作用的单个药物。在这种情况下，该部分不应列出无临床意义相互作用的药物类别和药物。

当受试药物与药物相互作用类别中的所有药物（具有相同的预防和处理说明以及相同的临床效应）均存在具有临床意义的药物相互作用，但申请人认为有必要在该部分中确定药物相互作用类别中的特定药物时，FDA 建议申请人提供理由并咨询相应审评部门。

涉及基于CYP 或转运蛋白系统的药物相互作用类别的具有临床意义的药物相互作用较为常见。HCP 可参考的一个资源是FDA网站，该网站列出了CYP 的临床底物、抑制剂和诱导剂，以及转运蛋白的底物和抑制剂示例。FDA 网站允许HCP 查看哪些药物或食品属于特定的基于CYP或转运蛋白的药物相互作用类别。当受试药物与基于CYP 或转运蛋白的药物相互作用类别中的所有药物均存在具有临床意义的药物相互作用时，FDA 建议，除确定药物相互作用类别并避免列出类别中的单个药物外，申请人应考虑引用FDA 网站中基于CYP和转运蛋白的药物相互作用类别中的药物和食品示例。

1.2.5 降低促炎细胞因子的治疗性蛋白质在细胞因子水平升高相关疾病中的应用

某些疾病或病症与导致CYP表达降低的细胞因子水平升高有关。在这些情况下降低促炎细胞因子水平的治疗性蛋白质，可以增加这些CYP 的表达^[6]。这种表达的增加导致CYP 底物暴露的减少，可降低CYP 底物的有效性^[6]。因此，FDA 建议这些治疗性蛋白质的“药物相互作用”项目在某些CYP 底物标题下包含下列用语或类似用语。

下列虚构的说明书示例适用于治疗性蛋白质DRUG-X（drugimab-abxd ）。在“DRUG-X 对其他药物的影响”小项下，对于CYP 底物，至少包含：浓度的降低可降低CYP底物的有效性，监测DRUG-X开始后CYP 底物有效性的降低；浓度的增加可增加CYP 底物的不良反应，监测停用DRUG-X后CYP 底物不良反应的增加。在与某些疾病相关的慢性炎症期间，细胞因子[ 如白细胞介素（interleukin，IL）-1（IL-1）、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、干扰素（interferon，IFN）] 浓度的增加可抑制CYP的形成，包括插入该描述适用的获批药物治疗的疾病或病症。降低这些促炎细胞因子浓度的治疗性蛋白质， 包括drugimab-abxd，可增加CYP 的形成，导致CYP 底物暴露减少。

如果使用治疗性蛋白质具有临床意义的药物相互作用的可能性较低，申请人可以建议修改或不包括说明书中该项目的此类用语^[6]。

一般来说，FDA 不建议在“药物相互作用”项目中描述无临床意义的药物相互作用。然而，在下述情况下，传递无临床意义的药物相互作用信息可能至关重要。如果申请人建议在该项目中纳入有关无临床意义的药物相互作用信息，FDA 建议申请人提供理由。

FDA 建议在以下两种情况下，在“药物相互作用”项目中传递无临床意义的药物相互作用信息：① 如果DRUG-X 与药物相互作用类别中的所有药物（如强效CYP3A 抑制剂）均存在具有临床意义的药物相互作用，但该类别中的某一药物（如drugofen-a） 除外， 则应在说明书的该项目中描述这一例外情况。②如果已知某类药物（如酪氨酸激酶抑制剂）与某种药物（如drugofen-b）存在具有临床意义的相互作用，但该类别的受试药物（ 如DRUG-X） 与同时使用的该药物（ 如drugofen-b） 不存在相互作用，则这一例外情况应在说明书的该部分中予以描述。

“药物相互作用”项目必须包含已知药物干扰实验室检测的实用指导。当药物干扰实验室检测时，可能导致检测结果不准确。当错误的检测结果可能对临床决策产生负面影响时（例如，潜血检测结果假阳性、艾滋病检测结果假阴性），该项目应包括具有临床意义的药物-实验室检测干扰^[4]。准确反映药物引起的PD 参数变化的检测结果，不被视为实验室检测干扰，不应被纳入“药物相互作用”项目。

如果可行，该项目应提供预防或处理干扰及其临床效应的说明。此外，“警告和注意事项”项目必须简要描述药物对实验室检测的干扰，并与更详细的“药物相互作用”项目相互呼应。

如果药物干扰两个或多个实验室检测，FDA 通常建议将这些药物干扰实验室检测纳入“药物相互作用”项目，置于标题为“药物干扰实验室检测”的小项中，并配以适当的子标题（例如，“药物干扰实验室检测A”“药物干扰实验室检测B”）。

“药物相互作用”项目的信息通常应分为数个小项，以增强信息的组织、呈现和可访问性（例如，其他药物对DRUG-X 的影响）。小项的排序应反映内容的重要性和相对的公共卫生意义。小项标题应准确反映小项的内容。FDA建议将所有信息置于小项下，而不是在该项标题和第一小项标题之间插入信息（即在编号的小项下呈现信息）。浮动内容不与FPI目录中的特定小项标题相关联，因此可能不易访问。

将基于PK 的药物相互作用信息纳入该项目的典型方法是将其纳入以下两个小项之一：“其他药物对DRUG-X 的影响”或“DRUG-X 对其他药物的影响”。对于复杂的基于PK 的药物相互作用情况（ 例如，DRUG-X 受同时使用药物的影响并对其产生影响），药物相互作用信息应同时包含在上述两个小项中，以便准确描述这两种药物相互作用。与PD 相关的药物相互作用通常应在单独的小项中呈现，标题应针对相互作用药物或药物相互作用类别（如适用）。如果受试药物存在兼有两种或多种机制的具有临床意义的药物相互作用，FDA建议在“药物相互作用”项目描述这类信息的标题中涵盖所有机制（例如，兼为P- 糖蛋白和中效CYP3A 抑制剂）。这种方法也应用于特定人群中涉及一种或多种药物相互作用机制的情况（例如，在肾功能损害患者中合用P-糖蛋白和中效CYP3A 抑制剂）。

FDA 建议申请人在该项目中选择最能有效传递药物相互作用信息的格式。根据该项目中包含的具有临床意义的药物相互作用的数量、复杂性和类型，可采用不同的格式。例如，复杂或广泛的信息（如3 个或更多药物相互作用）以表格形式呈现比文本更为有效。在引用该项目中的表格时，应在表格前加入一条语句，描述表中的内容。例如，该表描述了同时使用另一种药物时可影响DRUG-X 的具有临床意义的药物相互作用。

除“药物相互作用”项目外，FPI 的其他项目还包括所需和推荐的药物相互作用信息（如适用）。①“加框警告”：FDA 对某些禁忌症或严重警告可要求加框警告，特别是那些可能导致死亡或严重伤害的药物相互作用。②“用法用量”：该项目必须描述因药物相互作用而需要的剂量修改。更具体地说，当有足够的信息支持修改受试药物的用量或用法，以降低药物相互作用风险的具体建议时， 应将具体建议纳入该项目。“用法用量”项目还应描述受试药物因药物相互作用而修改用法（例如，受试药物给药相对于合用药物给药时间的改变），并与“药物相互作用”项目相互呼应，以获取更详细的药物相互作用信息。当没有足够的信息支持受试药物的具体用量或用法修改时，通常不应在“用法用量”项目讨论药物相互作用^[5]。③“禁忌症”：该项目必须列出禁忌症药物，因为与受试药物同时使用的风险明显超过任何可能的治疗益处^[4]。“禁忌症”项目应与“药物相互作用”项目和说明书其他项目（如“警告和注意事项”）中更详细的药物相互作用信息相互呼应^[4]。④“警告和注意事项”：该项目必须描述由药物相互作用引起的具有临床意义的不良反应或其他潜在的安全隐患。与在“警告和注意事项”项目中重复“药物相互作用”项目的药物相互作用不同，通常只有最具临床意义的药物相互作用[ 例如，导致治疗失败、耐药性、严重安全问题的药物相互作用（若有）] 才应包括在“警告和注意事项”项目中。该项目应包括有关这些具有临床意义的药物相互作用的临床效应的其他更详细的信息（例如严重程度、结果），并应包括预防或处理说明的简要说明，并与说明书^[4] 中其他项目（例如“用法用量”“药物相互作用”“临床药理学”）更详细的药物相互作用信息相互呼应。“警告和注意事项”项目还必须简要说明药物对实验室检测的任何已知干扰信息，并与“药物相互作用”项目相互呼应。⑤“临床药理学”：该项目必须包括与人体临床药理学和药物作用有关的信息。如果了解说明书其他项目（如“用法用量”“药物相互作用”）中的给药方法或药物相互作用信息至关重要，还应包括药物相互作用研究结果的相关细节^[7]。为评估药物相互作用而进行的临床研究的阳性和相关阴性结果都应包括在“临床药理学”项目中PK 小项的药物相互作用研究标题下^[7]。如果尚未进行临床药物相互作用研究或没有结论，则体外药物相互作用研究的相关阴性和（或）阳性结果应包含在“药物相互作用研究”标题下。此外，在适当的时候，还应提供有关药物相互作用机制的具体细节（例如，时间依赖性抑制）。“临床药理学”项目不应包括预防或处理具有临床意义的药物相互作用的说明^[7]。如果在“药物相互作用研究”标题下讨论了阳性结果，但发现没有临床意义，则应在该标题下加入一份关于发现没有临床意义的附加描述；如果这些发现的临床意义尚不清楚，则应在该标题下加入一份这些发现的意义尚不明确的附加描述^[7]。⑥“患者须知信息”：如果涉及重要风险，则应将HCP 向患者（或护理人员）传递的药物相互作用信息纳入该项目（例如，在“加框警告”“禁忌症”或“警告和注意事项”项目中提到的药物相互作用）^[8]。此外，如果患者可以同时使用（例如，与非处方药或食物的相互作用），则应在该项目中纳入HCP 向患者（或护理人员）传递的药物相互作用信息^[8]。该项目通常不应包括已知药物相互作用的完整列表，因为同时使用两种处方药的决定通常由HCP在开处方时做出^[8]。