免疫治疗后尿频尿急，抗感染不佳要警惕免疫相关性膀胱炎

患者80岁，女性，胃恶性肿瘤伴全身多发转移，正在接受信迪利单抗联合化疗维持治疗。

近两个月，她反复出现尿频、尿急、尿痛和排尿不适。开始按尿路感染进行了抗感染治疗，症状没有明显改善。后来又加用索利那新，希望改善储尿期症状，效果仍不理想。

目前能拿到的病例资料有限。尿培养等病原学资料并不完整，泌尿系统影像、膀胱镜结果以及后续随访也没有全部补齐。现在把这个病例定义为免疫相关性膀胱炎，依据还不够。

但诊疗中已经碰到了一个实际问题：原先按感染以及储尿期症状处理，两种治疗的效果都不好。再加上患者正处在免疫治疗期间，原来的诊断需要重新核对，免疫治疗相关尿路损伤也应列入考虑范围。

尿频、尿急，并不等于尿路感染

尿频、尿急、尿痛是泌尿外科门诊常见症状。

尿路感染当然是首先需要排查的原因之一。除此之外，结石、尿路梗阻、膀胱过度活动、肿瘤侵犯、间质性膀胱炎、放射性膀胱损伤以及部分药物相关损伤，也会有类似表现。

这位患者已经接受过抗感染治疗。下一步需要回头查看当时支持感染诊断的证据。

尿常规结果如何，尿培养是否规范留取，有没有培养出明确病原菌，用过哪些抗菌药物，用药前后的症状变化怎样，这些资料都很重要。

如果感染依据不足，还应结合泌尿系统超声或CT，看看有没有结石、梗阻、输尿管扩张、肾积水，以及肿瘤对泌尿系统的压迫或侵犯。

对这类患者来说，重新核对已有资料，往往比继续更换抗菌药物更重要。

为什么还要想到免疫治疗相关尿路损伤？

信迪利单抗属于PD-1抑制剂，也是免疫检查点抑制剂的一种。

PD-1通路受到抑制以后，T细胞的抗肿瘤免疫活性得到恢复。临床上随之出现的另一面，是少数患者会发生不同器官的免疫相关不良反应。

肺、肝脏、肠道、甲状腺和皮肤受累相对更常被临床医生遇到。泌尿系统的报道少得多。

目前公开的个案和病例系列中，膀胱、输尿管受累后的表现并不完全一样。有的患者以尿频、尿急或尿痛就诊，有的出现夜尿增多和血尿；病变延伸到输尿管以后，影像还可能看到输尿管扩张或者肾积水，少数患者同时出现肾功能异常。

这些表现与普通感染、结石以及其他膀胱疾病有不少交叉。患者有免疫治疗史，只能说明诊断时需要把这一因素考虑进去，还不能据此确定病因。

 配图1：免疫检查点抑制剂为什么可能引起膀胱炎症？

哪些资料值得重点核对？

这类病例中，治疗时间和症状时间最好先对应起来。

以前排尿情况怎样，尿频、尿急是免疫治疗以后才出现，还是原有症状在某个阶段明显加重，这些信息需要记录。

尿培养的结果则要结合留样时的具体情况看。

培养前已经使用过抗菌药物，尿液标本留取不规范，或者存在常规培养不易发现的病原体，都可能让结果出现偏差。因此，一次培养阴性不能用来直接排除感染。

如果手里已经有几次检查，可以把它们按照时间排开：尿常规怎样变化，几次尿培养分别是什么结果，当时用了什么药，用药以后症状有没有变化，再与免疫治疗日期对应。

这样得到的信息，比单独看到一次“培养阴性”更有价值。

对于这位患者，如果后续仍然缺少明确的感染依据，且规范抗感染治疗后尿路症状持续存在，才有必要进一步排查免疫治疗相关尿路炎症。

换句话说，尿培养阴性和抗生素效果不佳都是线索，但目前还不是诊断结果。

 配图2：三个值得警惕的线索

接下来怎么查，要看前面的资料缺在哪里

这位患者首先需要补清楚感染依据。

尿常规和尿培养是基础资料。有发热、寒战时，还要结合血常规以及炎症指标判断。肿瘤患者本身就可能发生感染，免疫治疗史不能代替这一步排查。

影像检查解决的是另外几个问题。

超声或CT可以看看尿路有没有结石和梗阻，输尿管是否扩张，有没有肾积水，同时观察肿瘤是否对泌尿系统造成压迫或侵犯。

如果患者同时出现新的腰痛、尿量下降或血肌酐升高，检查重点就要向输尿管和肾脏延伸。

有些患者还需要进一步观察膀胱。

比如血尿一直存在，或者已有影像异常，医生会根据前面的检查结果决定是否做膀胱镜。镜下发现的充血、水肿、糜烂、出血、溃疡以及可疑肿物，都能为后续判断提供信息。

涉及肿瘤鉴别时，再根据情况增加尿细胞学或活检。

这里没有一张固定的“检查清单”。前一项检查发现了什么，决定下一项做到哪里。

配图3：免疫治疗后持续尿频尿急，医生通常如何排查？

输尿管受累后，关注点会发生变化

病变如果从膀胱累及输尿管，临床上需要看的就不只是尿频、尿急。

输尿管壁炎症和水肿可使管腔变窄，尿液引流受阻以后，影像上可能出现输尿管扩张、肾积水，患者也可能出现腰痛。

这种情况持续下去，肾功能会受到影响。

所以复查时，我更愿意把几个变化放在一起看：尿路症状有没有变化，最近有没有腰痛，尿量怎样，肾积水有没有进展，血肌酐与此前相比有没有升高。

一旦明确存在上尿路梗阻，后面的处理重点也会跟着改变。

是否需要暂停免疫治疗或使用糖皮质激素？

现阶段，不能仅凭尿频、尿急，就自行暂停免疫治疗或者使用糖皮质激素。

免疫相关性膀胱炎缺少完全独立、统一的治疗路径，实际处理还要结合免疫相关不良反应的严重程度、泌尿系统检查结果以及肿瘤治疗情况。

已有病例报告中，有患者接受糖皮质激素治疗后症状改善，也有患者在减量过程中再次出现尿路症状。

这些资料可以作为治疗参考，但不能代替前面的病因排查。

症状较轻、肾功能稳定、没有明显上尿路受累时，可以在完善检查的同时进行对症处理。

如果症状已经明显影响日常生活，感染等常见原因经过评估后又缺少充分依据，需要由肿瘤科和泌尿外科一起判断后续治疗。

出现明显输尿管梗阻、肾积水或者肾功能恶化时，还要处理尿液引流问题。具体是否需要输尿管支架等泌尿外科处理，要根据当时的梗阻情况决定。

患者不要自行停用抗肿瘤药物，也不要自行使用大剂量糖皮质激素。

膀胱灌注、PRP、肉毒毒素目前怎么看？

透明质酸膀胱灌注、富血小板血浆（PRP）和A型肉毒毒素，在间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征等疾病中已有一些研究和临床应用。

针对免疫相关性膀胱炎，目前直接临床证据仍比较有限。

因此，这些治疗是否适用于某一位免疫治疗患者，不能只根据症状来决定。

需要结合既往检查、症状程度、全身治疗耐受情况以及肿瘤治疗安排进行评估。

再看这位80岁患者

这位患者目前最明确的信息有三点：

她正在接受信迪利单抗治疗；

尿频、尿急、尿痛等症状已经持续接近两个月；

抗感染治疗和改善储尿症状的治疗均未取得理想效果。

这些信息还不够完成最后诊断。

后续如果能够补齐尿培养、尿常规、泌尿系统影像、肾功能以及必要时的膀胱镜资料，诊断方向会更清楚。

尤其要把症状发生的时间与信迪利单抗治疗时间对应起来。

对免疫治疗患者而言，出现尿路症状以后先排查感染并没有问题。

如果经过一段时间治疗，原来的诊断越来越难以解释患者的表现，就需要重新核对证据，并考虑其他病因。

免疫治疗相关泌尿系统不良反应，就是其中之一。

什么情况需要尽快来医院？

出现肉眼血尿或血块，腰痛持续不缓解，排尿困难、尿量明显减少，超声或CT提示肾积水，或者复查发现血肌酐上升，都不适合继续在家观察。

伴有发热、寒战时，还要尽快把感染查清楚。

来医院前，可以把过去两个月的资料按时间整理一下：信迪利单抗什么时候使用，尿路症状从哪天开始，做过几次尿常规和尿培养，分别用过哪些抗菌药物，以及最近一次超声或CT是什么结果。

把这些日期和检查放到一起，医生更容易看清治疗、症状和检查变化之间的关系。

作者简介

方伟林，上海健康医学院附属浦东公利医院泌尿外科医生。

国家临床重点专科骨干，公利医院盆底中心副主任、泌尿男科学部免疫相关尿路损伤方向负责人，复旦大学—法国斯特拉斯堡大学双硕士。

长期关注免疫相关性膀胱炎、免疫治疗相关尿路损伤、间质性膀胱炎、放射性膀胱炎及盆底功能障碍等疾病的临床诊疗，参与复杂疑难泌尿系统疾病评估与治疗。

病例说明

病例中的身份信息已经作匿名处理。

目前能够获得的资料，还不足以确定这位患者已经发生免疫相关性膀胱炎。文中提到感染、免疫相关尿路损伤及其他疾病，是针对现有病史所做的鉴别讨论。

后续诊断和处理仍要看实际补充的检查结果，并由接诊医生结合患者当时的肿瘤治疗情况判断。