FDA指南草案指导主动免疫治疗产品效力评估策略

*题图仅做示意用

8月19日，FDA发布《主动免疫治疗产品效力评估》指南草案，就主动免疫治疗产品（active immunotherapy products，ACTIMP）的效力保证策略、效力检测开发与验证提出建议。草案适用于依据《公共卫生服务法案》（PHS法案）第351条监管的生物制品，并作为《细胞和基因治疗产品效力保证》指南的补充，为开发肽类、蛋白类等非细胞或基因治疗ACTIMP提供专门指导。

ACTIMP旨在通过向免疫系统引入与既存疾病或状况相关的抗原，诱导、刺激或调节免疫效应细胞，从而实现治疗作用。ACTIMP包括表达抗原的载体、肽类或蛋白类抗原，以及呈递或表达抗原的细胞，如细胞裂解物或经抗原负载的抗原呈递细胞（antigen-pulsed antigen-presenting cells，APC）。该类产品可用于肿瘤免疫治疗和抗原特异性免疫耐受治疗。本指南不适用于针对传染病的预防性疫苗、噬菌体产品、活体生物治疗产品、粪便微生物群移植产品及过敏原产品。

效力评估的难点

细胞和基因治疗产品的效力测定通常侧重于直接评估产品的生物学活性，例如表达蛋白的生物学活性、重组蛋白表达细胞的活性或细胞自身功能。相比之下，ACTIMP的生物活性则依赖于宿主免疫应答，因此其效力评价更具挑战。

对采用患者特异性新抗原的个体化治疗性ACTIMP而言，效力测定的设计面临更多限制，不同产品批次所需的特异性试剂可能难以获得（如，缺乏可用于测量表达抗原的现成抗体）。FDA因此提出，应采用基于科学和风险的方法开发适当的效力测定，并针对不同类型ACTIMP提供相应的测定示例。

FDA对ACTIMP效力测定的通用建议概要

• 以作用机制确定效力相关CQA。申报者应基于活性成分和作用机制（MOA），确定用于批放行、稳定性和可比性研究的效力相关关键质量属性（CQA），并通过产品特性、非临床或临床研究及公认科学信息，论证MOA与相关CQA的关系。

• 效力测定应反映产品的预期免疫功能。效力测定应直接或间接衡量产品介导免疫应答、实现预期治疗作用的能力，并具有定量性和充分的精密度，以识别和拒绝效力不足批次。对于含多种或未知抗原、难以逐一判定各抗原效力贡献的产品，可采用整体效力测定；对于成分明确的肽类或蛋白类组合产品，还应结合各组分定量测定，以实现对产品效力的全面评价。

• 生物学测定是最直接的效力评价方法。建议采用使用活细胞、组织或动物测量产品对免疫系统影响的定量生物学测定。该类方法可以是体外、体内或二者结合：体外方法包括但不限于基于细胞培养的测定，可量化ACTIMP刺激抗原特异性T细胞增殖、细胞因子产生或细胞毒性的能力，体内方法可在适当动物模型中检测抗原特异性免疫应答，并检测反映拟议作用机制的相关指标。

• 在充分论证的前提下，可采用理化测定。若已确定无需生物学测定即可充分保证ACTIMP效力，申报者可仅采用理化测定，对效力相关CQA进行批放行检测。此类方法可评价与效力有关的免疫化学、生化和/或分子属性。

• 复杂产品需采用多项互补测定。对具有多项效力相关CQA、且无法由单项测定充分评估的产品，建议开发多种测量产品功能相关属性的互补方法，包括不同生物学测定和/或理化检测的组合。

五类ACTIMP产品的具体建议

草案按产品类型提出具体差异化建议，包括：

• 非个体化肽类和蛋白类ACTIMP，即各批次含相同肽、肽串联体、纯化蛋白、蛋白偶联物或重组蛋白的产品；

• 非个体化载体类ACTIMP，包括基于病毒、细菌、DNA或RNA等载体的产品；

• 依赖生物信息学流程识别患者特异性表位的个体化肽类和蛋白类ACTIMP；

• 表达个体化靶表位的个体化载体类ACTIMP；

• 由活细胞、辐照细胞或细胞衍生制品组成的细胞类ACTIMP。

具体内容请见指南原文。