Science Bulletin｜曹彬/鲁炳怀团队聚焦细菌持留难题：系统揭示持留菌形成分子机制、宿主适应及检测方法和应对策略

当前，细菌耐药问题已成为全球公共卫生领域的重大威胁，碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌等高危病原体，极大提升了临床感染性疾病的治疗难度，给临床抗感染治疗带来严峻挑战。除耐药基因介导的细菌耐药外，持留菌可在有效抗生素作用下表现出耐受，是导致临床慢性、复发性及持续性感染的重要因素。

持留菌菌群的抗生素最低抑菌浓度（MIC）与敏感菌株无明显差异，但前者可进入代谢休眠状态逃避抗生素的杀伤作用，进而造成感染迁延不愈。目前现有综述多聚焦持留菌形成机制，对细菌如何在宿主体内动态适应及新的检测技术等问题较少涉及。

图 1 本文研究概要

该综述首先从持留表型入手，系统展示了细菌从敏感、持留、耐受、异质性耐药到耐药的多种表型在抗生素暴露与撤药后的存活特征、表型差异，以及沿耐药性增强方向发展的进化轨迹。同时，通过MDK₉₉、MDK_99.99两项量化评价指标，精准界定了持留菌的定义，清晰区分了持留菌、耐受菌、异质性耐药菌等易混淆菌株类型（图 2）。

图 2 相关概念界定与区分

在此基础上，研究围绕持留菌形成的核心分子通路展开深入剖析，系统阐释了 I型和 II 型毒素—抗毒素系统、氨基酸代谢及能量代谢调控、外排泵功能机制以及SOS应答等关键通路在细菌持留状态形成过程中的驱动作用，明确了各通路的调控原理与功能特征（图 3）。

图 3 持留菌形成的核心通路

该综述进一步聚焦细菌与宿主的动态互作关系，深度解析二者的双向博弈机制。一方面阐明细菌可通过基因组适应性进化、生物膜形成、胞内寄生等多种途径适配宿主微环境，实现自身存活与定植；另一方面揭示了持留菌可通过干扰巨噬细胞生理功能、逃逸补体系统及T/B细胞的免疫杀伤作用，破坏宿主免疫防御体系，最终介导持续性感染的发生发展（图 4）。

图 4 宿主内细菌引起持续感染的适应过程

在检测技术层面，文章将现有持留菌检测体系划分为传统检测技术与前沿检测技术两大类，后者包括单细胞RNA测序、单细胞拉曼光谱等。基于各类技术的核心原理与操作特征，系统对比了不同检测方法的技术优势与局限性，明确了各技术的适用研究场景与临床应用范围，剖析了各类技术的临床转化潜力与应用前景。（图 5）。

图 5 持留菌的检测方法

最后，研究围绕抗持留菌策略展开，从恢复菌株药物敏感性、直接杀灭持留菌、阻断持留形成、构建创新联合疗法体系四个维度，系统归纳了各类抗持留策略的核心作用机制与关键技术手段。（图 6）。

图 6 抗持留策略方法

整体而言，该综述实现了体外基础研究与体内感染机制、传统检测方法与前沿技术、基础理论探索与临床治疗之间的贯通融合。研究不仅汇总了现有领域的阶段性研究成果，精准指出了蛋白聚集体解析、持留基因跨物种传播等新兴研究方向，同时客观剖析了现有检测技术与治疗策略在临床转化过程中面临的难点与瓶颈，为科研人员挖掘持留菌新型生物标志物、研发靶向抗持留药物、优化临床持续性感染诊疗方案提供了清晰的研究思路与技术路径。

中日友好医院（国家呼吸医学中心）曹彬教授及鲁炳怀教授担任通讯作者，北京协和医学院张飞龙和杨林、中日友好临床研究所王雪莲为共同第一作者，该综述相关研究获得科技部四大慢病重大专项和北京市自然科学基金的支持。

文章信息

DOI：10.1016/j.scib.2026.08.028