【重磅综述】近40位专家系统阐释表观遗传学：贯穿发育、稳态、衰老、肿瘤与治疗

近日，SCIENCE CHINA Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）在线发表了由同济大学高绍荣院士牵头，中国科学院生物物理研究所朱冰院士、清华大学陈默教授、武汉大学李国红教授、中国科学院动物研究所刘光慧研究员、浙江大学医学院孟卓贤教授和清华大学颉伟教授等39位专家共同撰写的题为“Epigenetics in Development, Disease, and Therapy: From Mechanisms to Clinical Interventions”的综述，文章近18万词，153页，系统梳理了表观遗传学从基础机制到临床干预的研究进展。

表观遗传调控决定了细胞如何在DNA序列不变的情况下选择性读取遗传信息，是动物发育、组织稳态、衰老和疾病发生的重要基础。近年来，单细胞多组学、空间组学和三维基因组等技术快速发展，覆盖配子发生、胚胎发育、成年组织稳态及衰老疾病的表观组学数据不断积累，使研究者能够从全生命周期视角理解细胞状态的建立、维持与改变。与此同时，表观基因组编辑和精准递送等工具的出现，也为疾病诊断、细胞命运调控和靶向干预提供了新的转化路径。在此背景下，有必要对分布于不同生命阶段和疾病场景中的研究成果进行系统梳理，贯通基础机制、生物学功能与临床转化，为理解表观遗传学的整体发展脉络和未来方向提供参考。

该综述涵盖七个独立章节，内容包括表观遗传学基本概念以及生殖与早期发育、细胞命运与重编程、成年组织稳态、衰老及肿瘤中的表观遗传调控研究进展，以及转化研究新进展。该综述将不同层级的调控机制与全生命周期调控及疾病干预联系起来，系统呈现了表观遗传学从基础机制到转化应用的研究进展和发展脉络，为理解表观遗传学贯穿全生命周期的作用提供了较为完整的图景（图1）。

图1  表观遗传机制参与生命状态及其应用

文章首先回顾表观遗传学的重要概念与发展历程（图2 chapter1），重点介绍了不同类型表观遗传修饰，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、三维基因组、非编码RNA和RNA修饰的发现历程与主要调控元件。

图2   表观遗传学重要概念、调控机制与代表性发现的发展历程

综述随后聚焦生命起始阶段中的表观遗传重编程（图3 chapter2）。受精后，精子和卵母细胞携带的表观遗传信息被重新组织，部分既有标记被清除或重塑，新的调控网络逐步建立，推动合子基因组激活和细胞谱系形成。围绕这一过程，综述系统梳理了DNA甲基化、组蛋白修饰、重复序列、小RNA和RNA修饰的动态变化，展现了多层调控机制如何共同保障早期发育有序进行。高龄、环境暴露以及辅助生殖和体外培养等因素，均可能影响配子与早期胚胎的表观遗传状态，但这些变化是否会产生持续影响，仍需要更多因果证据和长期随访研究。此外，表观遗传标志物在不孕症诊断、胚胎质量评估和辅助生殖安全性评价中的应用，也成为值得关注的转化方向。

图3  早期胚胎发育中的表观遗传重编程

该综述随后将视角从早期胚胎延伸至细胞命运的表观重塑，重点讨论细胞多能性转变与体细胞诱导重编程中的表观重塑过程（图4 chapter3）。体细胞转变为诱导多能干细胞，并非仅依赖少数多能性基因的激活，还需要克服DNA甲基化、H3K9me3等抑制性组蛋白修饰、三维基因组结构及供体细胞表观遗传记忆形成的多重障碍。该综述还梳理了体细胞核移植中存在的类似限制，以及通过调节不同表观遗传状态改善重编程的研究进展。不同物种和供体细胞面临的障碍并不完全相同，如何在提高重编程效率的同时保障细胞质量、发育潜能和长期安全性，仍是克隆与再生医学需要解决的重要问题。

图4  全能性、多能性与体细胞重编程

图5  β细胞的表观遗传调控

图6  衰老及衰老干预的表观遗传机制

作为细胞身份和增殖程序持续失衡的一类疾病，肿瘤集中体现了表观遗传调控异常的累积后果。该综述从染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA修饰等层面，讨论这些异常如何调控肿瘤细胞的基因表达程序，并与异常增殖、代谢适应、免疫逃逸和治疗耐受等过程相互关联（图7 chapter6）。由于部分表观遗传状态具有可塑性，靶向DNA甲基化、组蛋白修饰及其调控蛋白的药物已成为肿瘤治疗的重要探索方向，并逐步与化疗、靶向治疗和免疫治疗开展联合应用。如何筛选真正依赖特定表观遗传异常的患者，并提高治疗选择性、减少耐药和正常组织损伤，仍是推动相关策略走向精准治疗的关键。

图7  肿瘤中的表观遗传失调与治疗靶点

图8   基于CRISPR-dCas9及不同效应模块的表观干预策略

综上，该综述围绕“细胞状态如何建立、稳定继承，并在衰老和疾病中发生偏移与重塑”这一主线，进一步从全生命周期视角展望了表观遗传学的发展方向与应用前景。发育与疾病中的表观遗传调控机制研究的深入发展，不仅将进一步揭示细胞身份建立与维持、命运转换以及疾病状态形成的基本规律，完善对生命过程动态调控机制的理解，也有望推动表观遗传信息从机制解析走向临床应用，为肿瘤早筛与用药分层、胚胎质量评估、衰老状态监测及干预等提供新的生物标志物、潜在治疗靶点和干预新策略。