一线胃癌治疗史再刷新！HER2双抗Ziihera获FDA批准，中位OS突破26个月

此次FDA批准了两种含Ziihera的联合方案，以适应不同HER2表达水平的患者需求：

1.Ziihera联合替雷利珠单抗（Tevimbra）及含氟嘧啶和铂类的化疗：用于HER2免疫组织化学（IHC）3+或IHC 2+/原位杂交（ISH）+的患者。

2.Ziihera联合含氟嘧啶和铂类的化疗：用于HER2 IHC 3+的患者。

FDA同时批准了两项伴随诊断试剂，用于筛选适合接受Ziihera治疗的HER2阳性患者。

此次批准主要基于HERIZON-GEA-01研究，这是一项随机、开放标签、三臂、阳性对照的全球Ⅲ期临床试验，其结果已同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。该研究共入组914例既往未经治疗的HER2阳性不可切除局部晚期或转移性GEA患者，按1:1:1随机分配至三组：A组（对照组）：曲妥珠单抗联合化疗（308例）；B组：Ziihera联合化疗（304例）；C组：Ziihera联合替雷利珠单抗及化疗（302例）。

研究结果显示，在HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+的总体人群中，C组（Ziihera+替雷利珠单抗+化疗）相较于A组取得了具有统计学显著意义的生存获益：

总生存期（OS）：C组中位OS达26.4个月（95% CI: 21.5-30.3），对照组为19.2个月（95% CI: 16.8-21.8），死亡风险降低28%（HR=0.72，P=0.0043）。

无进展生存期（PFS）：C组中位PFS达12.4个月（95% CI: 9.8-18.5），对照组为8.1个月（95% CI: 7.0-8.9），疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63，P<0.0001）。

18个月PFS率：C组为43.9%，对照组为20.9%。

30个月OS率：C组为43.8%，对照组为30.0%。

中位缓解持续时间（DoR）：C组达到20.7个月，B组为14.3个月，而对照组仅为8.3个月，显示Ziihera联合方案带来的缓解更为持久。

在HER2 IHC 3+患者亚组中，B组（Ziihera联合化疗） 同样表现优异，中位PFS达到14.2个月（95% CI: 11.7-16.7），对照组为7.6个月（95% CI: 6.9-8.5），HR为0.55（95% CI: 0.43-0.69）。

研究显示，无论PD-L1表达状态（TAP或CPS评分）如何，Ziihera联合替雷利珠单抗和化疗的PFS和OS获益均保持一致，提示该方案无需根据PD-L1表达筛选患者。

HERIZON-GEA-01研究是HER2阳性晚期GEA领域迄今规模最大的国际多中心Ⅲ期试验之一，其结果具有里程碑式意义。这是全球首个在HER2阳性胃癌一线实现中位OS突破2年、中位PFS突破12个月的Ⅲ期研究。ASCO讨论专家Rachna T. Shroff教授评价该研究“真正改变了临床实践，是上消化道肿瘤领域的里程碑”。

北京大学肿瘤医院沈琳教授作为该研究的主要研究者指出，这一结果充分表明，Ziihera独特的HER2双表位结合机制与曲妥珠单抗单表位相比，能带来实质性的临床获益提升，有望取代曲妥珠单抗成为新的标准治疗选择。

Ziihera是一款靶向HER2的双特异性抗体，由Zymeworks公司基于其Azymetric平台研发。其独特之处在于可同时结合HER2胞外区域的两个不同位点（ECD2和ECD4），通过双侧反式结合诱导HER2受体交联和聚集，从而更有效地抑制肿瘤生长并促进肿瘤细胞死亡。此外，它还能诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等多种免疫机制。

安全性方面，含Ziihera方案的不良事件与各单药已知特征一致，总体可控。三组3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为C组71.8%、B组59.0%、A组59.6%。

腹泻是最常见的≥3级TRAE（C组24.5%，B组20.0%，A组12.9%），多发生于治疗早期，但因腹泻导致停药的比例较低（C组4.1%，B组1.3%）。这一结果得益于研究方案中强制的预防性止泻措施。Ziihera的处方信息包含针对腹泻和胚胎-胎儿毒性的黑框警告。