新型GLP-1和胰淀素受体激动剂，口服与皮下注射均改善血糖控制

发布时间：2026-09-01来源：柳叶刀TheLancet

《柳叶刀》（The Lancet）发表两项最新临床试验，针对新型单分子GLP-1和胰淀素受体激动剂zenagamtide，分别报告每日一次口服、每周一次皮下注射两种给药方式，对治疗成人2型糖尿病患者的有效性和安全性。结果显示，每日一次口服和每周一次皮下注射zenagamtide，均分别使患者糖化血红蛋白显示出具有临床意义且具有统计学显著性的改善。两种给药方式下，该药物的安全性和耐受性特征与其他基于GLP-1和胰淀素的治疗一致。识别文中二维码或点击文末阅读原文，查阅原文。

每日一次口服新型单分子GLP-1和胰淀素受体激动剂zenagamtide用于治疗成人2型糖尿病患者的有效性和安全性：一项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量探索Ⅱ期临床试验

背景

Zenagamtide（曾用名amycretin）是一种作用于GLP-1、胰淀素和降钙素受体的单分子肽激动剂。本研究旨在评估成人2型糖尿病患者中，每日一次口服zenagamtide与安慰剂相比在有效性和安全性方面的剂量-反应关系。

方法

此项为期36周的随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量探索Ⅱ期临床试验在11个国家的83家医院和诊所开展。研究包括3周筛选期、36周干预期和4周随访期。研究纳入18–75岁，糖化血红蛋白（HbA1c）为7.0%–10.0%（53–86 mmol/mol），接受稳定剂量二甲双胍治疗（无论是否联用SGLT2抑制剂），且体质指数（BMI）为23.0至<50.0 kg/m²的成人2型糖尿病患者。通过随机化和试验供应管理系统，将口服治疗组研究对象按5:1随机分配至口服zenagamtide组或安慰剂组，随后进一步将口服zenagamtide组研究对象按1:1:1随机分配至3个剂量组之一（6 mg、25 mg或50 mg）。分配至安慰剂组的研究对象同样接受与各给药方案相匹配的安慰剂方案。随机化按筛选时的HbA1c水平（<8.5%或≥8.5%）和居住国家（日本或其他国家）进行分层。口服zenagamtide的起始剂量为1.5 mg，此后每4周递增一次剂量，直至达到维持剂量（6 mg、25 mg或50 mg）。各剂量组内，研究对象和研究人员均对其接受的是安慰剂还是zenagamtide保持盲态。主要结局为从基线至第36周HbA1c的变化。主要结局在所有随机分组的研究对象中进行评估，采用基于治疗期间且未使用补救药物数据的有效性估计目标。安全性结局在所有随机分组且接受研究治疗的研究对象中进行评估。本临床试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT06542874），并已完成。

结果

2024年8月7日至12月27日期间，在915名接受筛查的研究对象中，共有186名（20%）被随机分配至口服zenagamtide组（6 mg组54人、25 mg组51人、50 mg组51人）或安慰剂组（30人），并纳入全分析集。第36周时，与基线水平相比（基线HbA1c均值范围为7.9%–8.1%），zenagamtide 6 mg组的HbA1c估计平均变化为−0.9%（相较安慰剂的估计治疗差异为−0.5% [95%置信区间：−1.04至−0.04]；p=0.033），zenagamtide 25 mg组为−1.3%（−0.99% [−1.49至−0.49]；p=0.0001），zenagamtide 50 mg组为−1.4%（−1.09% [−1.59至−0.59]；p<0.0001）。最常见的不良事件为胃肠道不良事件。zenagamtide 6 mg组54名研究对象中的14名（26%）、25 mg组51名研究对象中的21名（41%）、50 mg组51名研究对象中的24名（47%），以及安慰剂组30名研究对象中的7名（23%）发生了该事件。186名研究对象中，有7名（4%）接受zenagamtide治疗的研究对象报告了严重不良事件，其中6 mg组2名、25 mg组2名、50 mg组3名。安慰剂组未报告严重不良事件。试验期间未发生死亡事件。

解释

在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，每日一次口服zenagamtide在3个剂量水平（6 mg、25 mg和50 mg）下，均使HbA1c从基线至第36周的变化显示出具有临床意义且具有统计学显著性的改善。口服zenagamtide的安全性和耐受性与其他GLP-1和胰淀素受体激动剂一致。

每周一次皮下注射新型单分子GLP-1和胰淀素受体激动剂zenagamtide用于治疗2型糖尿病的有效性和安全性：一项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量探索Ⅱ期临床试验

背景

Zenagamtide（曾用名amycretin）是一种作用于GLP-1、胰淀素和降钙素受体的单分子激动剂。本研究旨在评估成人2型糖尿病患者中，每周一次皮下注射zenagamtide与安慰剂相比在有效性和安全性方面的剂量-反应关系。

方法

此项为期36周的随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量探索Ⅱ期临床试验在11个国家的83家医院和诊所开展。研究包括3周筛选期、36周干预期和4周随访期。研究纳入18–75岁，糖化血红蛋白（HbA1c）为7.0%–10.0%（53–86 mmol/mol），接受稳定剂量二甲双胍治疗（无论是否联用SGLT2抑制剂），且体质指数（BMI）为23.0至<50.0 kg/m²的成人2型糖尿病患者。通过随机化和试验供应管理系统，将皮下注射治疗组研究对象按6:1随机分配至每周一次皮下注射zenagamtide组或安慰剂组，随后进一步将皮下注射zenagamtide组研究对象按1:1:1:1:1:1随机分配至6个剂量组之一（0.4 mg、1.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg或40 mg）。分配至安慰剂组的研究对象同样接受与各给药方案相匹配的安慰剂方案。随机化按筛选时的HbA1c水平（<8.5%或≥8.5%）和居住国家（日本或其他国家）进行分层。皮下注射zenagamtide的起始剂量为0.2 mg，此后每4周递增一次剂量，直至达到维持剂量（0.4–40 mg）。各剂量组内，研究对象和研究人员均对其接受的是安慰剂还是zenagamtide保持盲态。主要结局为从基线至第36周HbA1c的变化。主要结局在所有随机分组的研究对象中进行评估，采用基于治疗期间且未使用补救药物数据的有效性估计目标。安全性结局在所有随机分组且接受研究治疗的研究对象中进行评估。本临床试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT06542874），并已完成。

结果

2024年8月7日至12月27日期间，在915名接受筛查的研究对象中，共有262名（29%）被随机分配至皮下注射zenagamtide组（n=225）或安慰剂组（n=37）。研究对象进一步被随机分配至6个zenagamtide剂量组之一（各剂量组按1:1:1:1:1:1分配；0.4 mg组38人、1.5 mg组36人、5 mg组37人、10 mg组38人、20 mg组38人、40 mg组38人）或安慰剂组（37人）。共有261名研究对象接受了治疗。第36周时，HbA1c的估计变化（所有组基线平均值为7.8% [标准差0.8]）范围从zenagamtide 0.4 mg组的−0.9%（相较安慰剂的估计治疗差异：−0.77% [95%置信区间：−1.26至−0.28]；p=0.0021）至zenagamtide 40 mg组的−1.7%（−1.56% [−2.05至−1.07]；p<0.0001）。大多数不良事件为胃肠道不良事件，严重程度为轻度至中度。261名研究对象中，有21名（8%）报告了严重不良事件，其中zenagamtide 0.4 mg组4名、1.5 mg组3名、5 mg组2名、10 mg组5名、20 mg组3名、40 mg组1名，安慰剂组3名。未发生死亡事件。

解释

在2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，每周一次皮下注射zenagamtide（剂量范围0.4–40 mg）使HbA1c从基线至第36周的变化显示出具有临床意义且具有统计学显著性的改善，其安全性和耐受性特征与其他基于GLP-1和胰淀素的治疗一致。END

Funding

Novo Nordisk.

Declaration of interests

PM has received honoraria as a consultant for Abbott, Biomea Fusion, Dexcom, Insulet, Minimed (Medtronic), and Novo Nordisk, and is a member of the speakers bureau for Abbott, Dexcom, Insulet, Minimed (Medtronic), and Novo Nordisk. VRA reports institutional contracts with Amgen, Applied Therapeutics, AstraZeneca, Biomea Fusion, Corcept Therapeutics, Eli Lilly, Fractyl Health, Kailera Therapeutics, Novo Nordisk, Pfizer, Recordati, Rhythm Pharmaceuticals, and Servier, and has received consultancy fees from the Baim Institute for Clinical Research, Mediflix, Roche, and Sanofi. MB has received honoraria as a consultant and speaker from Abbott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi–Sankyo, Lilly, MSD, Novo Nordisk, Novartis, Pfizer, and Sanofi, and reports chairing a clinical trial data safety monitoring board for Boehringer Ingelheim. MA, A-LFC, LNV, and LDH are employees and shareholders of Novo Nordisk. JR reports clinical research grants from Amgen, Applied Therapeutics, AstraZeneca, Biomea Fusion, Boehringer Ingelheim, Corcept Therapeutics, Corxel, Eli Lilly, Hanmi Pharmaceutical, Merck, Novo Nordisk, Pfizer, Regeneron, Roche, Regor Therapeutics, Sanofi, Structure Therapeutics, and Terns Pharma; serves or has served on scientific advisory boards for, and has received honoraria or consulting fees from, Amgen, Applied Therapeutics, Arrowhead Pharmaceuticals, Biomea Fusion, Boehringer Ingelheim, Corcept, Eccogene, Eli Lilly, Hanmi Pharmaceutical, i2O Therapeutics, Novo Nordisk, Regeneron, Roche, Sanofi, Structure Therapeutics, and Terns Pharma; and has received honoraria for lectures from Eli Lilly, Novo Nordisk, and Sanofi.

中文翻译仅供参考，所有内容以英文原文为准。

第一篇 DOI: 10.1016/S0140-6736(26)01247-X

第二篇 DOI: 10.1016/S0140-6736(26)01248-1