创新药患上了油腻病，Why？

发布时间：2026-09-01来源：药事纵横

如果难溶趋势是一个“果”，那么驱动力是什么？表面上看答案很简单，分子量上去了，LogP上去了，按照 Yalkowsky方程，溶解度自然就下来了。但追问一层：为什么分子量和LogP一直在涨？为什么明明所有人都知道这个趋势，它却像地心引力一样不可抗拒？

这个问题追问到深处，就不再是一个单纯的物理化学问题了。它牵扯到药物化学家的日常决策逻辑、合成化学的基础设施惯性、靶标生物学的演化方向、以及一种深嵌在行业激励结构中的“效力优先”偏误。换句话说，药物不是偶然变难溶的，它们是被一个系统性地指向更难溶方向的”力场”一步步推过去的。

1.药物化学家戒不掉的瘾

Michael Hann 在 2011 年写了一篇短小但极具穿透力的文章，标题是“Molecular Obesity, Potency and Other Addictions in Drug Discovery”。他没有用复杂的数学模型，也没有提新的设计规则。他只是打了一个比喻，药物分子正在变“胖”，而药物化学家正在经历一种类似成瘾的行为模式。

这个比喻之所以有力，是因为它抓住了问题的行为层面。人的肥胖不是某一天突然发生的，它是每一顿多吃的一口饭、每一次偷懒不去健身房、每一个“今天算了明天再减”的微小决策，经年累月叠加的结果。药物分子的肥胖也一样。每一次优化循环里发生的改动都很小，把一个甲基换成乙基，在苯环上加个氯原子，把单环扩成稠环。每一次单独的改动在“体重”上的增量可能只有十几二十个道尔顿，LogP涨个零点几。不痛不痒。但三十次、五十次这样的改动积累下来，结果就是一个从350 Da膨胀到500 Da、从LogP 2.5膨胀到4.5的分子。而几乎没有哪种常规的优化操作是在帮分子”减肥”的。

Hann拆解了这个成瘾循环的三个核心驱动力。

第一个也是最强大的驱动力是效力。在任何一个药物化学项目里，IC₅₀的改善是硬通货。项目评审会上，一组更好的效力数据是最有说服力的进展证据。而增加疏水表面积，往分子上加一个甲基、一个氯、一个苯环，这几乎是提高亲和力最稳的手段。更多的范德华接触面积、更好的形状互补、更强的疏水去溶剂化效应：这几乎是一顿免费午餐。只不过账单被递给了下游的制剂部门，当你用疏水基团把LogP推上去的时候，你已经在下个月的溶解度测试中埋下了一个糟糕的结果。

第二个驱动力是选择性。现代药物化学的核心信条之一是“只打目标靶标”。为了实现这一点，化学家在分子骨架上不断添加特异性的功能基团。这个羟基是为了和某个残基形成氢键，那个磺酰胺是为了占据一个亚口袋。每一个这样的基团都带来额外的原子，额外的一截分子量。结果是选择性提高了，分子也变大了。

第三个驱动力更为隐蔽—合成化学的路径依赖。药物化学项目高度倾向于在已有的化学系列上进行迭代。你很少看到有项目会在lead optimization的中途说“我们换一个全新的骨架”。这意味着每次优化的起点，是上一个阶段已经“不太苗条”的分子。减肥从一开始就不在议程上。不是做不到，是这条路径的打开方式决定了它只会往一个方向走。

Leeson和Young在2015年给这个现象提供了一个定量的注脚。他们追踪了典型的hit-to-lead-to-candidate 路径上分子性质的变化：中位分子量大约增加40-60 Da，中位LogP大约增加0.5-1.0个单位。这个数字听起来不算大，但结合Yalkowsky方程做一个粗略的估算：如果一个分子的LogP从3涨到5，MW从350涨到 500，同时熔点因为芳环数的增加而上升了50度，这最终的平衡溶解度可能下降两到三个数量级。而我们甚至还没有考虑晶格能的变化。这就是为什么那些在lead阶段看起来性质尚可的分子，到了候选化合物阶段忽然就成了“砖粉”。

Hann文章中最令人不安的一个观察是：药物化学家并非不知道自己在做什么。他们知道加疏水基团会损害溶解度。但在每一次具体的决策时点上：加这个甲基，亲和力提高五倍，LogP涨零点三，做还是不做？亲和力改善的确定性和紧迫感，几乎总是压倒溶解度恶化的远期风险。这不是无知，这是激励结构下的理性选择。而成瘾的本质恰恰就在于此：明知有害，但短期收益太诱人，戒不掉。

2.我们为什么困在”平面国”

2009 年，Frank Lovering 在 Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇后来改变了整个领域话语的论文：“Escape from Flatland: Increasing Saturation as an Approach to Improving Clinical Success”。他借用埃德温·阿博特1884年的讽刺小说《平面国》来比喻组合化学时代以来的小分子世界：绝大多数化合物是由sp²杂化碳构成的平面结构，芳香环一个接一个地串在一起，像一堆叠放的硬纸板。

Lovering的核心贡献是提出了一个极其简单但信息量巨大的描述符：Fsp³—分子中sp³碳原子占全部碳原子的比例。Fsp³高，意味着分子是立体的、三维的、饱和的。Fsp³低，意味着分子是平坦的、芳香的、刚性的。这个数的计算不需要任何专门的软件，数一数有几个sp³碳，再数一数总碳数，一除就行。但它揭示出来的关联，令人震惊。

Lovering把已上市药物和临床失败的化合物放在一起比较，发现了一条清晰的规律：Fsp³越高的化合物，从临床I期走到获批的概率就越高。具体而言，在他的分析数据集中，Fsp³大于0.45的那批化合物，最终获批的概率大约是Fsp³小于0.36那批的两倍以上。

背后的物理原因并不复杂。平面芳香分子堆砌得紧，晶格能高、熔点高。苯环之间的π-π堆积是强大的分子间作用力，要拆散一个由十几个芳环紧密堆积而成的晶格，需要的能量大得惊人。相比之下，饱和环，如环己烷、哌啶、四氢吡喃，构象柔性大，堆积效率低，晶格能天生就弱。一个苯环换成环己烷，熔点可能降 50 -100℃，水溶性可以增加一到两个数量级。而靶标亲和力的损失，在大多数情况下是可以接受的，尤其是当你用的是一个恰到好处的饱和生物电子等排体的时候。

Lovering本人大概也意识到了这个发现的商业潜力。在他的分析中，“逃离平面”不只是让分子变得更容易溶解，它让分子变得更容易成功。临床成功率是最贵的那个KPI。如果提高Fsp³就能提高成功率，那药物化学家应该蜂拥而上才对。

但事情不是这样的。

2013年，Lovering发了一篇后续分析，标题带着一种克制的失望：“Escape from Flatland 2: Complexity and Promiscuity”。他不得不承认，在”逃离平面”的口号被喊了四年之后，进入临床试验的化合物的Fsp³并没有显著上升。为什么？

阻力来自多个层面。在合成化学的实操层面上，sp²-sp²交叉偶联太顺手了。这些反应收率高、条件成熟、商业可得的硼酸和卤代芳烃building block数以万计。相比之下，sp³-sp³偶联、不对称氢化、手性中心的引入，每一步都意味着更低的收率、更长的路线、更高的成本。在一个以”项目推进速度”为KPI的环境里，化学家天然地倾向于选那条好走的路。

但还有一个更微妙的因素。很多药物靶标，尤其是激酶的ATP结合位点，本身就是相对平坦的。在一个平坦的口袋里，一个平坦的配体天然地比一个立体的配体更容易塞进去。换句话说，“靶标喜欢芳香分子”不完全是合成化学家的借口，它在某些情况下是一个结构生物学的现实。但这并不意味着应该在所有情况下都默认选择芳香路线。问题在于，大多数人根本没有在做这个区分。芳香路线是“默认选项”，不是因为它在每一个项目中都是最优的，而是因为它从来不需要被辩护。

Shearer等人2022年在 J. Med. Chem.上做了一项极为详尽的环系统普查，结果令人窒息：临床试验中的小分子，有67%只使用了已上市药物中已经出现过的那套环系统。而这套“常用环系统”只占目前合成可及的 45万个独特环系统中的0.1%。百分之零点一。药物化学家在选择“用哪个环”这件事上，保守得近乎本能的抗拒。

这已经不只是一个技术问题了。这是在问：我们对“药物应该长什么样”的集体想象，是不是被过去三十年的成功案例框得太死了？

3.靶标也在变，而且变得不太友好

前面讨论的都是化学家“怎么做”的问题。但还有一个维度经常被忽略：化学家在“针对什么做”。

过去三十年，制药行业已经把“容易”的靶标摘得差不多了。什么是容易的靶标？有一个深而窄、几何特征清晰的小分子结合口袋；有一个已知的天然配体可以作为结构优化的起点；生理功能已经被充分验证，不用担心“靶标本身是不是靠谱”。GPCR的胺类结合位点（A类的orthosteric site）、核激素受体的配体结合域、离子通道的孔区，这些都是已经被大规模”收割”过的领域。

剩下的靶标在结构生物学上呈现出截然不同的特征。最典型的是蛋白-蛋白相互作用界面。两个蛋白之间的接触面通常是宽广、平坦、疏水的，面积在1500-3000 平方埃之间，这和传统的”口袋”完全是两个概念。要有效阻断这种界面，小分子必须足够大、足够“油”、有足够多的芳环来和界面上的疏水 hot spot 残基形成有效的接触。这就是为什么 Bcl-2抑制剂venetoclax会变成一个868 Da的分子，它不是故意要“变胖”的，是不胖不足以盖住那个界面。

变构位点是另一个挑战。很多激酶的变构抑制剂需要钻入在apo结构中根本看不见的疏水裂缝。这些裂缝通常非常亲脂，毕竟它们平时是被蛋白质的疏水侧链填满的。KRAS G12C抑制剂sotorasib的成功是里程碑式的。它证明了“不可成药”的靶标可以被攻克。但它也证明了攻克的代价：一个处于Lipinski规则边缘甚至之外的分子。

然后PROTAC和分子胶，这是2020年代以来最炙手可热的技术方向。PROTAC的原理是用一个双功能分子同时抓住靶标蛋白和E3连接酶，诱导靶标被泛素化降解。这种机制的革命性不言而喻，它把药物从“占位抑制”的逻辑切换到了“事件驱动的催化性降解”。但它的化学后果是：分子量动辄800-1000道尔顿，TPSA经常超过200平方埃，远超传统口服药物空间的任何边界。虽然已有口服 PROTAC 进入临床阶段，但它们通常带着不到5%的口服生物利用度进入试验，这本身就是一种“侥幸存活”而非“理性设计”的状态。

这部分的要点不是要责怪靶标太难。生物学会给我们什么靶标，不是我们能选的。但我们需要诚实地认识到：靶标难度的结构性升级，意味着“做出溶解度和效力同时优秀的分子”这件事，本身就变得越来越难了。过去那种“一个400 Da、LogP 3.5的分子优雅地塞进一个标准口袋”的经典药物化学范式，在很多新靶标上已经不再适用。但我们用来评价和优化分子的工具和思维框架，在很大程度上还是为那个”经典范式”量身定做的。

4.你看不到的力量也在推

讲了化学驱动力和生物学驱动力，还有一层不得不提，即文化的、组织的、基础设施层面的力量。这些东西不像 IC₅₀或LogP那样可以被量化进一张表格，但它们的影响可能比任何具体的分子参数都更大。

首先是用什么来衡量“进展”。在绝大多数药企的项目管理体系里，药物化学的进展是以效力：IC₅₀、EC₅₀、Kd来定义和汇报的。月度项目评审会上摆出来的SAR表，第一行是亲和力数据，最后一两行才是溶解度（如果测了的话）。这种信息架构本身就在对决策者施以一种潜意识的影响：上面的数字是重要的，下面的数字是附属的。

这不是说药物化学家不在乎溶解度。而是说，在资源有限、时间紧迫的项目节奏中，人脑天然地会优先处理那些“确定性强”的优化。加一个疏水基团大概率会提高亲和力，这是确定的。减小这个基团会不会真正改善溶解度、改善的幅度是否足以解决制剂问题、对整个分子的PK曲线又意味着什么，这些是不确定的。面对确定收益和不确定风险，一个理性的人会怎么选？这正是成瘾循环的核心机制。

LipE（亲脂性效率= pIC₅₀−LogP）被设计出来，就是为了给这种决策提供一个抗衡的砝码。它把“你每投一个单位的亲脂性进去，换回了多少亲和力”这件事量化成一个直观的数字。Leeson等人的分析已经反复证明，高 LipE 的分子走到最后的概率更高。但即便如此，LipE在日常药物化学决策中的实际使用频率，远低于它应该有的水平。

其次是化合物库的“原罪”。今天各大药企用来做高通量筛选的化合物库，动辄几十万到上百万个分子，这不是一夜之间建成的。它们是过去二三十年逐步积累起来的。而那个时代的合成方法学，钯催化交叉偶联的黄金时代决定了这些库的构成偏向：平面的、芳香的、酰胺键富集的。筛选库的组成不是一个中性的“数据库”，它预先决定了你能从中筛出什么样的起点。你从一个平坦的库里筛选，得到的 hit 就是平坦的；你从一个平坦的hit出发做优化，得到的lead几乎注定是更加平坦的。

虚拟筛选在理论上可以打破这个循环，在计算空间中探索更大的化学多样性。但大多数打分函数天然偏向更大的、表面积更多的、极性基团更多的分子。因为力场项就是那么叠加的。DEL（DNA编码化合物库）技术在规模上令人振奋，但由于合成路线的限制（特别是对羧酸等可连接功能基的依赖），目前还没有证据表明它能系统性地产生比传统HTS库“性质更好”的起点。

最后是固体形态，药物化学家从来不看的那个参数。同一个分子，以不同的晶型存在，溶解度可以差几倍到几十倍；以无定形态存在，溶解度可以比晶型高几十倍到上千倍。但药物化学家在lead optimization阶段几乎从不做固体形态筛选。为什么？因为“挑晶型”是制剂部门的事，药物化学团队的KPI里没有这个。这个分工在组织架构上或许是合理的，但在项目结果上是灾难性的。当发现团队兴高采烈地交付一个IC₅₀精美绝伦的候选化合物时，制剂团队打开一看：高熔点、低溶解、多晶型复杂。一切增溶手段都用上了，最后能不能做成，全靠运气。Barrett等人2022年把这种现象称为”发现和开发之间的人工边界”，这堵墙不仅隔开了两个部门，也隔开了两个本应是一体的目标。

5.系统性地偏向“更难溶”

把这些因素拼在一起，会出现一个清晰的图像。小分子药物变得越来越难溶解，不是因为某一个环节出了差错，而是因为从靶标选择、到hit发现、到lead优化、到候选化合物提名的整个流程，每一个环节都包含着一个或明或暗的偏向。偏向于更大的分子量、更高的亲脂性、更多的芳香环、更少的饱和碳、更晚的固体形态关注。

这不是一个事故。这是一个系统性偏误，嵌入在激励结构、技术基础设施和学科分工之中。药物化学家不是“故意”在做难溶的分子，他们是在一个将所有指向“更难溶”的力叠加在一起的环境里做优化。你当然可以往坡上爬两步，用一个饱和环替换一个苯环，冒着损失一些亲和力的风险，把溶解度提上来。但只要你稍微松懈一下，比如项目进度催得紧，或者亲和力还没达标，你就会滑回那个“更大、更油、更难溶”的默认态。

理解这一点，比背熟任何一条设计规则都更重要。因为这说明，对抗这个趋势所需要的，不是一个更好的过滤器，而是一套改变了的基础条件。不同的激励指标、不同的筛选库、不同的合成策略优先级、以及一种把“可开发性”从下游的事变成今天的事的流程重构。

参考文献

[1] Hann MM. Molecular obesity, potency and other addictions in drug discovery.MedChemComm, 2011, 2(5): 349–355.

[2] Leeson PD, Young RJ. Molecular property design: does everyone get it?Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58(18): 6970–6982.

[3] Lovering F, Bikker J, Humblet C. Escape from Flatland: increasing saturation as an approach to improving clinical success.Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52(21): 6752–6756.

[4] Lovering F. Escape from Flatland 2: complexity and promiscuity.MedChemComm, 2013, 4(3): 515–519.

[5] Shearer J, Castro JL, Lawson ADG, MacCoss M, Taylor RD. Rings in clinical trials and drugs: present and future.Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(13): 8699–8712.

[6] Barrett JA, Yang W, Skolnik SM, Belliveau LM, Patros KM. Discovery solubility measurement and assessment of small molecules with drug development in mind.Drug Discovery Today, 2022, 27(5): 1315–1325.

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