ICH定稿M13B，澄清多规格BE豁免的考虑要素

*题图仅做示意用

8月26日，ICH定稿发布M13B《口服固体速释制剂的生物等效性：其他规格的生物等效性试验豁免》指南，并同步发布配套问答文件。该指南是ICH M13《口服固体速释制剂的生物等效性》系列指南（M13A-C）的第二份文件（M13 C尚处于起草阶段），针对已至少有一个规格通过体内生物等效性（BE）验证的多规格药品，旨在指导申请人申请豁免一种或多种其他规格的体内BE研究。

其他规格能否获得豁免，取决于药物的药代动力学（PK）剂量成比例、其他规格与生物批次规格之间原料药和辅料的处方成比例、生产工艺的相似性，以及在规定溶出条件下两者溶出曲线的相似性。

指南正文内容较多，ICH发布配套问答文件帮助企业加深理解。下文提供几个重点问题的概要，供参考。识林会员可登录“ICH指南索引”页面查阅文中提到的文件。

M13B与M9存本质区别

Q&A 1.1首先划清了M13B与M9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性试验豁免》的边界。M9关注仿制药能否基于生物药剂学分类系统（BCS）获得BE豁免，主要依据处方和体外溶出数据；M13B则关注同一产品不同规格之间的桥接，前提是至少一个规格已经取得体内BE证据。因此，M13B不以BCS类别作为绝对限制，BCS II类或IV类药物在符合其他条件时也可能适用。

此外，已依据M9获批豁免的规格，不能再作为其他规格申请M13B豁免的基础。

处方偏离须有充分依据，且不能“刻意”调整

处方组成的等比例仍是其他规格BE豁免的核心。Q&A 2.1明确，不同规格之间辅料比例出现小幅偏离可以接受，但前提是出于实际药学开发和生产需要，例如为改善压片性能或避免黏冲；偏离应处于附件I允许范围内，否则需要额外信息来支持。

ICH特别指出，不应为了使不同规格溶出曲线更相似的目的而调整辅料比例，也不能仅因满足辅料偏离条件，便改变原料药载量等关键处方组成。 

关于溶出对比所用批次，指南原则上要求采用体内BE研究所用的生物批次；对于新药，也可采用关键临床试验所用批次。Q&A 2.2进一步澄清，申请人应预先留存足量生物批次，以满足预期的全部比较溶出试验需要。初始申报阶段，如生物批次确实不可获得，在提供适当科学论证的前提下，可考虑使用能够代表其处方、生产工艺和生产规模的批次；对于批准后申请，如生物批次耗尽、过期或保存时期过长，也可使用符合最终制剂质量标准的代表性商业批次或商业化工艺批次；其比较溶出数据应能够代表已证明BE的产品。

参比制剂不同规格存在生物利用度差异时需个案评估

通常情况下，参比制剂的特性与仿制药新增规格的BE豁免不相关，因为仿制药与参比制剂的等效关系已通过BE研究得以确立。

但有一种例外情况：如果参比制剂自身不同规格之间除了剂量比例差异外，还存在生物利用度方面的差异——例如，公开可获取的信息（如参比制剂说明书或公开审评报告）中报告了其某一规格相比其他规格具有更高的生物利用度。在这种情况下，可能需要将仿制药各个规格与参比制剂的对应规格独立地进行考量，即每个规格可能需要分别与相应规格的参比制剂进行BE研究。此类信息极为罕见，只能逐案评估。

原料药不稳定时可补充溶解度论证

在某些情况下，原料药的不稳定性（降解产物超过10%）可能使其无法确定BCS分类，如M9第2.1和2.2节所述。然而，为获得其他规格的生物等效性豁免，并确定可接受的与直接处方组成比例性偏离的1级或2级偏离，申请人可提供额外数据，以论证其具有时间依赖性的高溶解度。此类数据可以是在溶出度试验的时间段内，对原料药及其降解产物进行浓度-时间测定。如无法提供充分数据佐证，则认为该原料药溶解度低。Q&A 3.1对此做了进一步解释说明。

两个指南的适用目的不同：M9旨在为药物活性成分赋予BCS分类，因而需要确保溶解度数据可靠；而M13B仅用于已通过体内BE试验验证的原研药申请新增规格生物豁免，此时有确凿的人体临床数据作支撑，说明体外降解并不影响体内实际吸收和疗效，因此可不受限于API稳定性，只需证明在溶出实验相同的时间窗口内能达到高溶解度标准即可。

案例强调“核心处方”差异

除了问答文件，M13B指南还提供三个附录，包括：附录I处方等比例存在偏离的考虑因素、附录II 其他规格BE豁免原则应用示例及附录III 确定非高风险制剂其他规格生物等效性豁免的决策树。

其中，附录II列出六个示例，包括：

• 核心处方等比例

• 可接受的 1 级核心处方等比例偏离

• 不符合标准的核心处方等比例偏离

• 复方制剂（FDC）核心处方等比例

• 复方制剂（FDC）核心处方可视为成比例

• 复方制剂（FDC）括号法的示例

相比征求意见稿的4个示例，指南将FDC拆分为3个独立示例。更显著差异在于定稿指南在示例标题中特别强调“核心处方”（core formulations）这一限定词，强调判断比例时关注的是对溶出行为起决定性作用的核心组分，而非所有辅料的简单等比例缩放。