基因组多维解析技术全国重点实验室刘传宇团队揭示免疫衰老转录本特征

免疫系统是人体抵御感染、维持稳态的重要防线，但其功能会随年龄增长逐步衰退。免疫衰老通常表现为对病原体和疫苗的应答能力下降、慢性低度炎症增强以及免疫细胞组成和功能重塑，是感染易感性增加、疫苗保护效力降低及多种老年相关疾病发生的重要基础。解析免疫衰老的细胞与分子机制，对于理解健康老龄化并寻找潜在干预靶点具有重要意义。

既往免疫衰老研究主要依赖短读长单细胞RNA测序，可在单细胞水平描绘细胞组成和基因表达变化，但通常难以完整解析同一基因产生的不同转录本异构体。可变剪接、转录起始和终止位点变化以及3′UTR长度改变，均可能影响mRNA稳定性、翻译效率和蛋白功能。因此，仅分析基因总体表达量，可能遗漏转录本结构层面的关键变化。

图一：项目设计与单细胞多组学数据展示

研究发现，免疫衰老不仅伴随细胞组成变化，还存在广泛的转录本使用重塑。与年轻组相比，老年组CD8⁺ 初始T细胞比例下降，而CD4⁺ 调节性T细胞比例升高。进一步分析共鉴定出3,944个差异使用转录本，涉及2,617个基因；其中相当一部分基因在常规差异表达分析中并无显著变化，表明长读长单细胞测序能够揭示短读长分析容易遗漏的调控信息。研究团队还在CD4⁺ 效应记忆T细胞中识别出一个具有明显免疫衰老特征的细胞亚群，该亚群富集表达截短型HSPA5转录本。HSPA5参与内质网应激和蛋白折叠稳态，该转录本变化提示关键基因的“版本切换”可能与免疫细胞功能衰退相关。

除转录本异构体变化外，研究还揭示了免疫衰老中的转录后调控和免疫克隆结构重塑。老年组多种免疫细胞的转录本呈现更长的3′UTR，提示与mRNA稳定性、miRNA调控及翻译效率相关的转录后调控网络发生改变。单细胞TCR/BCR分析显示，老年组扩增的TCR克隆主要集中于细胞毒性T细胞相关亚群，TCR多样性随年龄增长而降低，CDR3长度分布也发生变化。这些结果从细胞组成、转录本结构、转录后调控和免疫受体库多个层面，描绘了人类免疫衰老的系统性变化。

图二：衰老相关的3′UTR长度变化

研究建立了整合基因表达、全长转录本和免疫受体库信息的人类免疫衰老单细胞多组学资源，为研究慢性炎症、感染易感性、疫苗应答下降及老年相关疾病机制提供了新的数据基础和分析视角。研究团队表示，该工作也是中国人群免疫多组学研究CIMA-II的初步探索，未来相关技术和数据体系将进一步拓展至自身免疫性疾病、心血管疾病等场景，并为虚拟免疫细胞模型构建和潜在干预靶点发现提供支撑。

基因组多维解析技术全国重点实验室刘传宇研究员为该论文通讯作者。中国科学院大学与华大生命科学研究院联合培养博士研究生郑宇辉、基因组多维解析技术全国重点实验室博士后任泽慧、兰州大学联合培养硕士研究生杨亚非、华中科技大学联合培养博士研究生刘文腾、中国科学院大学联合培养硕士研究生李富鹏为共同第一作者。该研究获得国家重点研发计划、广东省基础与应用基础研究基金、广东省高水平科技期刊建设项目以及深圳市单细胞组学重点实验室等项目支持。