国际关注 | FDA分段式生产新规促使行业转向“以生态系统为中心的质量保证”

针对《联邦法规汇编》第21 编第207 部(21 CFR Part 207）提出的修正案， 通过允许分段式生产商以单一生产单位的名义注册^[1-3]，从而放宽了相关注册规定。这一新规可能会催生一种新范式，即制药商将工作重点从产品开发转向确保产品在多个生产地点保持一致。

根据拟议法规，拥有多个生产地点的分段式制药商可以采用“枢纽辐条”模式建立单一药品生产单位，由该单位管理分段式制造单元（DMUs），而无需为每个单独的生产地点分别注册。该法规变更还将堵住一个漏洞。此前，仅向境外生产基地供货的原料药（API）制药商，曾利用《防范大流行病法案》（PREVENT Pandemics Act）中规定此类制药商必须向FDA 注册的条款，从而规避向FDA 注册的义务。

Clinical Pharmacology in Drug Development 主编Amalia M. Issa 在该刊最近的一篇社论中表示：“对于临床药理学界，应将此项规则视为更广泛转变的一部分：医药产品行业正从以产品为中心的开发转向以生态系统为中心的保障。^[4]”

Issa 指出，拟议规则并未规定不同生产地点的DMU必须完全相同，仅要求“在设计和操作上等效”，这一表述可根据具体语境予以解读。使得在存在产品短缺风险的领域（如无菌注射剂、细胞和基因疗法起始产品以及应急应对措施）能够设立DMU。

Issa 表示，临床药理学这一领域对因制药生产工艺变化而需在药动学上保持不可区分的产品并不陌生。分段式生产环境将这一问题推向了一个更具动态性的情境，在判断产品是否等效时，需考虑气候、公用设施及当地条件等因素。在新的生产地点开始生产之前，还需识别确认这些问题。

Issa 认为，临床药理学家需要回答的问题在于：“并非批准后生产地点是否发生了变化，而是上个月搬迁的批次在体内表现是否仍与从未搬迁的同源批次一致。”

原料药生产商面临变革

Issa 指出，那些专门向国外生产基地供货的原料药生产商，实际上一直处于监管机构的视野之外，即使其原料最终作为成品进入美国也是如此。

Issa 认为，针对临床药理学家认定API 至关重要，这是“每项杂质确认以及‘首次人体试验’方案中关于实际给药内容的每一项声明的基础”，而对这些药品生产企业的深入了解将有助于临床药理学家更好地掌握剂量递增和安全边际决策的相关知识。

Issa 强调：“对于临床药理学家，这不仅关乎管理调整；还是对现代研发和供应链具有网络化、模块化且往往地理上分散这一事实的认可。这一点至关重要，药物的科学风险特征与其生产地点和生产方式密不可分。”

分段式生产面临的挑战

然而，分段式生产也引发了可比性、工艺控制、批次溯源和变更管理等方面的问题。这将需要加强支持FDA 现有的注册和备案基础设施相关工具，包括检查、召回、上市后监督以及供应链韧性等。

Issa 解释：“对于临床药理学，其实际意义在于提升产品生命周期全过程的可追溯性。当注册和备案数据保持最新时，监管机构和申办方能够更便捷地将已上市产品与其生产历史、生产基地网络及标签状态建立关联，进而有助于解读意外的安全信号、性能漂移或产品行为中的地域差异。”

注册和上市方面的变化也引发了公众对申办方产品可信度的质疑。Issa 表示：“如果一款用于首次人体试验或剂量范围研究的产品，目前或将来可能采用分散式策略生产，那么可比性评估应从一开始就纳入开发计划，而不是在DMU迁移后才补做。”

Issa 指出，临床药理学家可协助FDA 判断，在DMU迁移的情况下，何时可将相关证据作为桥接研究的替代依据。“设计上的等效性不等同于性能上的等效性，而这一差距恰恰是临床药理学发挥其价值之处。”

最终，相关法规的变更将促使行业转向“以生态系统为中心的质量保证”模式，即供应链中的生产可视性和可追溯性将有助于制定剂量选择策略。

Issa 总结认为：“注册和备案并非边缘性的合规要求，而是支撑临床药理学转化为可靠的针对患者的医疗照护的基石。”