被拒6个月，跨越近30年：一个“糟糕的主意”，如何走向FDA批准？

2026年9月3日，当美国FDA批准Ionis Pharmaceuticals公司开发的zilganersen用于治疗亚历山大病时，一场跨越近30年的科学长跑迎来了重要里程碑。

很少有人想到，这条新药研发道路的起点，并不是一个专门针对亚历山大病设计的药物研究，而是一项最初被合作者拒绝了整整6个月的基础生物学实验。

一次“被拒绝6个月”的实验，意外打开疾病研究的大门

故事要从20世纪90年代说起。

威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin–Madison）的Albee Messing教授与长期合作者Michael Brenner教授已经合作多年。他们长期研究胶质纤维酸性蛋白（GFAP）基因及其在星形胶质细胞中的调控。

GFAP是星形胶质细胞中的一种重要中间丝蛋白。当大脑受到创伤、疾病或其他损伤时，星形胶质细胞会进入反应性状态，GFAP表达也往往随之显著升高。因此，GFAP长期以来一直被广泛用作星形胶质细胞发生反应性变化的重要标志。

Messing教授却提出了一个反过来的问题：如果没有任何先行的中枢神经系统（CNS）损伤，只是单独让星形胶质细胞产生更多GFAP，会发生什么？GFAP表达升高本身，是否足以诱导星形胶质细胞发生反应性变化？

图片来源：123RF

Brenner教授并不看好这个实验。他当时直接告诉Messing教授：“这是个糟糕的主意，我不会做。”回顾当时的科学认知，Brenner教授的反应并不难理解。

当时的认知是，CNS首先受到损伤，星形胶质细胞随后发生变化，GFAP表达才随之升高。GFAP表达升高更多被视为反应性变化的“结果”，而不是启动这一过程的“原因”。

而且就在1995年，研究人员发表的GFAP基因敲除小鼠研究发现，即使完全缺乏GFAP，小鼠仍然能够正常发育至成年；在受到创伤后，这些动物依然能够出现反应性胶质增生。研究者因此提出，GFAP表达升高虽然是反应性胶质增生的典型标志，却并不是这一过程发生的必要条件。

从这个角度看，Messing教授实际上是在追问一个反直觉的问题：一个通常在损伤之后才升高的蛋白，如果单独增加，是否反过来也能够主动改变星形胶质细胞？

Messing教授没有放弃这个想法。持续请求了6个多月后，Brenner教授终于让步。他后来打趣说，与其继续不断拒绝Messing，不如干脆帮助他把实验做出来。

两人于是构建了携带额外人GFAP基因拷贝的小鼠，希望观察GFAP过表达究竟会给星形胶质细胞带来什么变化。

结果远远超出了他们最初想研究的星形胶质细胞是否会发生肥大。

1998年发表的研究显示，在GFAP表达最高的小鼠品系中，动物出生后不久便死亡。研究人员在它们的大脑中发现，星形胶质细胞不仅出现肥大，还形成了大量复杂的细胞内蛋白包涵体。而这些包涵体无论从组织学形态还是抗原特征来看，都与一种被称为Rosenthal纤维的结构高度相似。

Rosenthal纤维，恰恰是亚历山大病最经典的病理标志之一。

一项原本与亚历山大病无关的基础研究，就这样意外与一种极为罕见的神经系统疾病交汇。

从Rosenthal纤维，到找到致病基因

早在20世纪80年代，研究人员就曾在亚历山大病患者脑组织中的Rosenthal纤维内发现大量GFAP。因此，GFAP基因一度被列为潜在的候选致病基因，患者DNA样本也被保存下来等待进一步研究。但在此后的多年里，这一猜想始终没有得到遗传学证据的支持。

1998年的小鼠实验改变了这条线索的分量。

研究人员在这些动物中所做的关键改变，就是增加正常人GFAP基因的拷贝数。而仅仅提高GFAP表达，就足以让小鼠形成与亚历山大病高度相似的Rosenthal纤维。

2001年发表在Nature Genetics上的论文后来清楚地概括了这一逻辑：GFAP过表达小鼠出现了与人类Rosenthal纤维难以区分的包涵体，这一结果提示，GFAP本身的原发性异常可能就是亚历山大病发生的原因。

Messing教授随后申请研究经费，并与临床和病理研究人员合作收集患者DNA样本。他们收集了13例已经去世的亚历山大病患者样本，其中12例被发现存在GFAP基因突变。

“我们真的是无意中造出了一只产生这些亚历山大病经典病变的小鼠。”Messing教授后来回忆道。

知道应该降低GFAP，为什么十年仍找不到药？

找到致病基因解决了疾病为什么发生的问题，却没有自动给出怎样治疗的答案。

Messing教授后来回忆，他们大约从2003年至2004年开始有意识地寻找亚历山大病治疗方法。

亚历山大病主要由GFAP功能获得性突变引起，GFAP异常积聚并诱发下游细胞应激。既然过多的GFAP是疾病病理的重要组成部分，那么降低GFAP水平就可能成为一种治疗策略。

真正困难的问题是：怎样把GFAP降下来？

GFAP并不是一个典型的酶，也不是位于细胞表面的受体，而是一种存在于星形胶质细胞内部的中间丝结构蛋白。对于传统小分子药物而言，GFAP缺乏一个显而易见的酶活性位点可以直接“关闭”；而普通治疗性抗体也难以进入活细胞内部直接作用于GFAP。

在当时，更现实的办法只能是寻找能够通过其他细胞通路间接降低GFAP表达的药物，Messing教授团队为此进行了系统筛选。

2010年发表的一项研究中，研究人员筛选了超过2800种生物活性化合物，希望找到能够降低GFAP启动子活性或GFAP蛋白水平的候选药物。研究人员确实找到了一些能够降低GFAP的候选药物，但效果不够强，治疗窗口也很窄。近十年的探索，并没有产生一个真正令人满意的治疗候选物。

反义寡核苷酸的出现，改变了问题的解法。

ASO将问题从怎样间接影响GFAP蛋白水平变成能否直接减少编码GFAP的RNA。

ASO与更好的疾病模型同时到来

大约2013年前后，Messing教授开始推动Ionis Pharmaceuticals尝试利用ASO直接抑制GFAP的产生。

与此同时，研究团队还面对另一个难题：原有小鼠模型虽然可以形成Rosenthal纤维，却不能充分重现亚历山大病患者明显的白质损伤和运动功能障碍。如果没有一个能够表现出可测量功能异常的动物模型，就很难判断药物究竟是在改变一个实验室指标，还是可能真正改变疾病。

药物工具和疾病模型，两条研发路径因此同时向前推进。

2018年正式发表于Annals of Neurology的一项研究首先带来了关键结果。研究人员设计并筛选了靶向GFAP转录本的ASO。成年亚历山大病小鼠已经存在明显病理后接受治疗，脑和脊髓中的GFAP水平仍出现近乎完全且持久的降低，更令人意外的是，已经形成的Rosenthal纤维以及多种下游细胞应激反应也出现显著逆转。

这一结果回答了一个非常重要的问题：即使GFAP已经积聚、疾病病理已经形成，降低GFAP是否仍然有可能带来改变？

答案至少在动物模型中是肯定的。

2021年发表在Science Translational Medicine上的研究进一步推进了这一验证。研究人员建立了能够出现明显白质病变和运动功能障碍的大鼠模型，使其更接近人类亚历山大病的部分临床表现。

结果显示，早期使用靶向GFAP的ASO能够防止多种疾病表现；更重要的是，即使大鼠已经出现严重运动功能障碍后再开始治疗，GFAP病理、白质异常和运动功能仍可得到明显改善。

这两类动物模型中的结果共同为将zilganersen推进人体研究提供了关键依据。

从实验室到患者：极端罕见疾病的特殊开发路径

亚历山大病极为罕见，可用于临床研究的患者数量十分有限。

Ionis最终启动的是一项临床1–3期、多中心、随机、双盲、对照研究，而不是分别开展彼此独立的1期、2期和3期试验。

2025年，zilganersen关键性研究取得积极结果。在具有可测量行走困难的患者中，与对照组相比，接受zilganersen治疗的患者在第61周10米步行测试评估的步行速度上取得具有统计学显著性和临床意义的改善。

2026年9月3日，美国FDA正式批准Zanvastro（zilganersen），用于治疗儿童和成人亚历山大病患者。

从20世纪90年代一个研究GFAP生物学功能的基础实验，到1998年意外制造出带有Rosenthal纤维的小鼠；从2001年确认致病基因，到近十年小分子筛选未能找到理想药物；再从ASO直接降低GFAP的动物研究，到最终为患者带来首款获批疗法——这条研发道路接近30年。

它讲述的不只是科学家和研发人员的坚持不懈，也展示了新型药物模式在突破新药研发挑战中的重要作用。

Zanvastro获批带来的启示

Zanvastro的研发故事展示了当疾病机制明确指向某个致病基因产物时，ASO药物通过直接靶向基因表达过程，干预传统小分子或抗体难以触达的致病机制的潜力。这一潜力在多款治疗CNS疾病的ASO药物中也得到体现。例如，2016年获FDA批准的Spinraza（nusinersen）通过ASO调节SMN2前体mRNA剪接，用于治疗脊髓性肌萎缩症；2023年获批的Qalsody（tofersen）则通过ASO降低SOD1 mRNA，用于携带特定SOD1基因突变的成人肌萎缩侧索硬化症患者。两款药物与Zanvastro一样，均采用鞘内给药，将ASO直接送入脑脊液。

这些并非孤立案例。2025年一项针对2010年至2024年首次人体研究的分析共纳入29项鞘内给药ASO临床试验。研究显示，多数项目针对罕见神经系统疾病，而且进入临床测试的鞘内给药ASO数量随时间增加。这表明，鞘内给药已经成为治疗CNS疾病的ASO开发的一条重要现实路径。

但鞘内给药也从另一个侧面说明，对于寡核苷酸药物而言，找到一个有效序列远不是研发的终点。药物能否到达目标组织和目标细胞，往往与序列本身是否有效同样重要。在寡核苷酸药物递送方面，从针对肝脏的GalNAc偶联递送系统，到治疗CNS疾病的鞘内给药ASO疗法，以及利用抗体、抗体片段或多肽偶联开发的肝外靶向递送技术，正在为拓展寡核苷酸药物的应用范围开辟不同的路径。

从序列到药物：一体化CRDMO平台助力寡核苷酸疗法研发

在寡核苷酸药物研发快速发展的背景下，从序列设计到生产制造的一体化能力对于提升研发效率与成功率至关重要。药明康德依托多业务平台协同优势，构建了覆盖药物发现、机制研究、药代动力学评价以及开发与生产的一体化寡核苷酸研发体系，为合作伙伴提供端到端支持。

药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）构建了覆盖设计、筛选、评价与转化研究的一体化寡核苷酸药物发现平台，可为合作伙伴提供端到端的寡核苷酸研发支持。平台依托自主建立的in silico序列设计体系，可综合考虑脱靶风险、跨物种活性、序列特征等多维参数，实现候选寡核苷酸的高效设计与优选；结合超过1500种细胞资源及多类型细胞模型开展高通量体外筛选与功能评估，快速识别具备高敲降效率与良好特异性的候选分子。

在安全性与机制研究方面，平台整合RNA转录组分析、免疫原性与细胞毒性检测，实现对脱靶效应与安全风险的系统评估。在递送方面，除了肝靶向的GalNAc以外，我们也支持肝外递送工具的发现，包括抗体、多肽等，优化偶联位点和DAR提升递送效率，支持多维度对抗体偶联，多肽偶联和脂质偶联的寡核苷酸进行体内外评价。同时，通过多给药途径的体内PK/PD研究及安全性评估，可验证寡核苷酸药物在疾病模型中的药效与早期毒性信号。整体而言，WuXi Biology通过跨学科整合与标准化流程，将寡核苷酸设计与优化、递送、安全性评估与药效评价紧密衔接，有效降低早期研发风险，加速创新寡核苷酸疗法迈向临床阶段。

从近30年前一个关于GFAP基础生物学的问题，到今天越来越多药物通过不同机制和递送策略进入临床，寡核苷酸药物不断拓展着药物研发可以直接干预的疾病生物学空间。随着靶点、化学和递送方式日趋多元，如何将这些环节更加高效地整合起来，也将成为下一阶段寡核苷酸药物研发的重要课题。作为全球医药创新的赋能者，药明康德将持续通过独特的CRDMO业务模式，助力合作伙伴推进包括寡核苷酸在内的各类创新疗法研发，造福全球病患。

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