Cell Stem Cell：葛均波/周昌阳/孙怡迪等开发等位基因特异性表观遗传编辑策略，安全治疗显性遗传病

发布时间：2026-09-05来源：生物世界

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

表观遗传调控可能在发育和疾病发生过程中导致许多基因的等位基因表达不对称。等位基因特异性表观遗传修饰，可能为由杂合突变引起的显性遗传病提供一种高效的治疗手段。

2026 年 9 月 3 日，复旦大学附属中山医院葛均波院士，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周昌阳研究员、孙怡迪研究员，复旦大学附属中山医院宋亚楠副主任医师及同济大学薛剑煌研究员作为共同通讯作者（王政民、韩丞治、黄奕鸣、付裕园、胡楷杰、黄浙勇为论文共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：Epi-Allele editing elicits compensatory expression of the non-targeted allele and prevents therapeutic haploinsufficiency in dominant genetic diseases 的研究论文。

该研究提出了等位基因特异性表观遗传编辑策略——Epi-Allele，在通过表观遗传沉默目标等位基因的同时，可诱导非靶向等位基因补偿性表达上调，重塑两条等位基因的表达比例并维持总基因表达。因此，Epi-Allele 提供了一种等位基因特异性的、且不引发单倍剂量不足的治疗策略，可用于治疗显性遗传病。

已知表观遗传对基因表达的调控会在发育过程中以及成熟组织中诱导等位基因的非对称表达。例如，DNA 甲基化和组蛋白修饰在印记基因及随机单等位基因表达的调控中发挥关键作用，而抑制表观遗传酶则会改变等位基因的表达模式。由于大多数显性遗传病涉及杂合突变，因此选择性沉默致病等位基因是一种极具吸引力的治疗策略。尽管基于 siRNA 和 CRISPR-Cas9 的方法在治疗心血管、神经、听觉系统及恶性疾病方面展现出潜力，但将单一疗法推广至携带多种不同致病变异的患者仍面临挑战。

在这项研究中，研究团队开发了一种名为“Epi-Allele”的等位基因特异性表观遗传沉默策略，旨在实现广泛的突变覆盖。该策略通过基因调控区的非致病单核苷酸多态性（SNP）区分两条等位基因，利用与表观遗传效应因子（例如 CRISPRoff）融合的 dCas9，在等位基因特异性的调控位点上沉积抑制性的 DNA 甲基化和组蛋白修饰，从而改变染色质状态并沉默基因表达。

在对三个基因进行的实验中，研究团队意外发现，靶向等位基因的沉默会导致非靶向等位基因的表达增加，从而保持了基因总表达水平不变，而这一现象在基于 RNA 或 DNA 的方法中并未出现。进一步的全基因组筛选发现，在大约 53% 成功编辑的基因中存在这种等位基因补偿性反应，表明这是一种普遍现象。有趣的是，这种补偿性的等位基因表达能够维持目标基因的整体表达水平，从而避免了当前许多 siRNA 和 CRISPR 方法中存在的单倍剂量不足（Haploinsufficiency）的问题。

为阐明 Epi-Allele 的治疗优势，研究团队将 Epi-Allele 应用于肥厚型心肌病（HCM）模型中。在该疾病中，高剂量 CRISPR-Cas9 可能引发治疗性单倍剂量不足，导致心力衰竭。通过等位基因特异性的表观遗传重塑 Myh6 和 MYH7 基因，分别改善了 HCM 小鼠模型及人类患者来源的 iPSC 心肌细胞中的疾病表型。此外，多组学整合分析未发现 Epi-Allele 存在可检测的脱靶效应。