2026年？口服多肽元年

发布时间：2026-09-06来源：药事纵横

2026年，口服多肽药物领域迎来了历史性的突破：强生/Protagonist的Icotrokinra（ICOTYDE）于3月获批，成为全球首个口服IL-23受体拮抗剂；默沙东的Enlicitide（Lipfendra）于7月获批，成为全球首个口服PCSK9抑制剂。两款药物分别从自身免疫和心血管代谢两大慢病领域，共同验证了口服环肽兼具小分子口服便利性与抗体级靶向活性的双重优势。本文我们试着从分子技术创新、临床验证、产业生态与资本共振三个维度，系统分析2026年成为口服多肽元年的内在逻辑，并畅想下这一范式转变对未来药物开发的深远影响。

1开端

多肽药物自1922年胰岛素问世以来，已走过百余年的发展历程。然而，绝大多数多肽药物因胃肠道酶解和低渗透性而无法口服给药，注射剂型长期占据主导地位。2019年口服司美格鲁肽（Rybelsus）获批，首次证明系统性治疗口服多肽具备临床可行性，但其依赖于SNAC渗透增强剂的特殊制剂策略，被业界视为孤例而非可复制的技术范式。

2026年，这一格局被彻底改写。Icotrokinra和Enlicitide在四个月内相继获批，分别进入免疫与心血管两大慢病市场，标志着口服多肽从孤例验证迈入平台化可复制的新阶段。多家研究机构将2026年定义为口服环肽成药性验证元年。

回顾历史，多肽口服给药的研究至少可以追溯到20世纪80年代，当时学术界和工业界围绕胰岛素、降钙素等模型分子开展了大量制剂学探索，但几乎全部止步于临床前或早期临床阶段。彼时的主流观点认为，多肽的口服吸收受限于分子量、氢键数和极性表面积等内在物理化学参数，这些参数与口服生物利用度之间存在近乎刚性的负相关关系。直到环化策略和渗透增强剂技术的逐步成熟，这一固有观念才开始松动。从2019年Rybelsus的孤例突破，到2026年两款机制完全不同的口服环肽同时获批，时间跨度仅七年。这在药物开发史上堪称快速迭代，说明该领域的技术积累已从零散的经验性尝试，演进为系统性的工程设计能力。正因如此，将2026年称为元年，并非对个别事件的夸大，而是对一种新药物模态正式进入主流成药路径的准确判断。

2 2026年两款口服环肽药物的获批

2.1 Icotrokinra（ICOTYDE）：首个口服IL-23受体拮抗剂

2026年3月18日，美国FDA批准Icotrokinra（JNJ-2113，商品名ICOTYDE）用于12岁及以上中重度斑块状银屑病患者，成为全球首个获批的口服IL-23R靶向多肽药物。该药由Protagonist Therapeutics与强生联合开发，是一种13氨基酸的大环肽，分子量约1.9 kDa，以KD=7.1 pM的高亲和力选择性结合IL-23R，口服生物利用度约0.1%–0.3%。

关键III期ICONIC系列研究（四项试验，约2500例患者）显示，第16周IGA 0/1应答率达68%–70%，PASI 90应答率达55%–57%，显著优于口服TYK2抑制剂氘可来昔替尼（PASI 90 30%–34%），且安全性优异（不良事件率与安慰剂差异≤1.1%）。52周数据显示成人PASI 100约50%，青少年约60%，疗效已接近甚至部分超越注射型IL-23单抗。2026年8月27日，该药（艾特雅）在中国获批，进一步彰显其全球影响力。

2.2 Enlicitide（Lipfendra）：首个口服PCSK9抑制剂

2026年7月15日，美国FDA批准Enlicitide（MK-0616，商品名Lipfendra）用于成人高胆固醇血症（含杂合子家族性高胆固醇血症），成为全球首个口服PCSK9抑制剂。该药是一种经mRNA展示技术筛选获得的三环大环肽，分子量约1612 Da，通过癸酸钠（C10）渗透增强剂实现口服给药，生物利用度约1%–2%。

CORALreef系列III期研究显示，Enlicitide 20 mg每日一次口服可使LDL-C降低56%–59%，疗效与注射型PCSK9抗体相当，52周依从性超过98%。在AddOn头对头研究中，其降脂幅度（64.6%）显著优于依折麦布（27.8%）和贝派地酸（6.3%）。美国定价约为注射型PCSK9抗体的50%，大幅降低了治疗门槛。

3为什么是2026年？

3.1分子技术的成熟：从能否口服到可设计口服

2026年的突破建立在数十年的技术积累之上。口服多肽面临的核心障碍是胃肠道酶解、低渗透性和首过代谢，使大多口服生物利用度不足1%。环化技术通过共价锁定肽链构象，可同时提升抗酶解稳定性和膜通透性。Icotrokinra采用Penicillamine环化策略，胃肠道稳定性较传统线性肽提升约14倍。Enlicitide通过内酰胺桥和RCM复分解反应形成的交联结构固定空间构象，结合mRNA展示技术从万亿级文库中筛选出先导分子。

更重要的是，两类药物采用了不同的口服策略——Icotrokinra依靠分子自身的环化结构实现被动吸收（无需渗透增强剂），Enlicitide则依赖C10渗透增强剂辅助吸收。这证明口服多肽不存在万能方案，但存在多条可设计的技术路径，大幅提升了该范式的可复制性。

3.2临床（自免+代谢）验证的双重突破

Icotrokinra和Enlicitide分别覆盖了自身免疫和心血管代谢两大慢病市场，这绝非巧合。口服多肽最适合的疾病具备慢性长期用药、注射依从性差、患者基数大的特征。银屑病影响全球约1.25亿患者，其中约25%为中重度；高胆固醇血症影响全球数亿患者。两款药物分别证明了口服多肽在各自领域的临床价值，而非局限于单一靶点或适应症。

3.3管线扩容与BD交易创历史新高

2026年并非孤立事件，而是全球口服环肽研发管线系统性扩容的集中体现。据Insight数据库，全球环肽累计在研项目从2021年的72项增长至2026年的93项，2026年新增11项创近五年新高，且首次实现从申请临床到批准上市的全阶段覆盖。

2026年前三季度全球环肽BD交易总额达61.7亿美元，创历史新高。Protagonist Therapeutics已实现1款获批+1款NDA（Rusfertide，PDUFA 2026 Q3）的双后期资产布局。翰森制药HS-20118（国产首个IL-23R口服环肽）于2026年7月与Avere达成最高23亿美元授权交易，创国产口服环肽交易纪录。跨国药企全面布局：诺华17亿美元合作Unnatural Products、阿斯利康35亿美元合作石药集团、辉瑞收购Metsera等，均表明MNC已将口服环肽视为核心战略方向。

3.4技术平台大拓展，从胞外靶点到胞内不可成药靶点

口服环肽的价值远不止于替代注射型抗体。其分子量（约500–3000 Da）恰好填补了小分子（<500 Da）与抗体（>5000 Da）之间的结构性空白，不仅能高亲和力覆盖蛋白-蛋白相互作用（PPI）的广阔平坦界面，更可突破性地靶向KRAS等既往不可成药的胞内靶点。中外制药的AUBE00（pan-KRAS口服环肽）已进入I期临床，FogPharma的zolucatetide（β-catenin-TCF4抑制剂）亦在临床探索中，预示口服环肽的治疗边界正从胞外受体向胞内靶点扩展。

4总结

2026年作为口服多肽元年的核心意义，在于完成了从科学概念到产业现实的关键跃迁。在此之前，口服多肽一直被视为不可能的任务，因为胃肠道屏障被认为是多肽跨不过去的天堑。Icotrokinra和Enlicitide以两种不同的技术路径证明，这一障碍可以被工程化手段克服，且可在临床规模上重复验证。

这一范式转变的深远影响体现在三个层面。第一，对患者：口服多肽将生物制剂级别的靶向治疗从注射器带到口服药片，显著降低了长期用药的门槛。第二，对产业：口服环肽的可复制性验证了平台化价值，mRNA展示、AI分子设计、环化化学和规模化合成等技术的成熟正在系统性地降低口服多肽的开发成本。第三，对药物发现：口服环肽填补了小分子与抗体之间的能力空白，创造了一个全新的可设计化学空间，使药物化学家能够在靶点选择、给药方式和治疗领域之间做出更灵活的策略选择。

此外，口服环肽的成药性验证还回应了一个更深层的问题，即药品可及性与全球健康公平。在注射型生物制剂的商业模型中，冷链运输、专业输注设施和医疗人员培训构成了高额的结构性成本，这使得即使在医保覆盖完善的发达国家，部分患者仍因地理或经济原因无法获得最佳治疗。口服固体制剂则大幅简化了供应链，降低了基层医疗机构的准入门槛。对于中低收入国家而言，一款靶向IL-23R或PCSK9的口服环肽，如果能够以合理的仿制药价格在未来十年内进入市场，其公共卫生价值将远超一个新型注射抗体。因此，2026年的意义不仅在于技术层面的可行，更在于它打开了让顶级靶向治疗从少数人可及走向多数人可及的可能性通道。

2026年之所以被称为口服多肽元年，是因为这一年在分子、临床、产业和资本四个维度同时实现了质的飞跃。Icotrokinra和Enlicitide的获批不是终点，而是起点。它们验证了口服环肽作为独立药物模态的可行性和可复制性。未来3-5年，随着更多口服环肽候选药物进入商业化兑现周期，以及AI技术和环化合成工艺的持续进步，口服多肽有望从元年走向常态化，从一个曾被定义为不可能的领域，转变为现代药物发现的核心范式之一。

参考文献

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[2] 国金证券. 医药行业口服环肽：成药性验证元年，百亿美元赛道启幕. 2026-07-21.

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[4]Brayden DJ, et al. The fourth controlled release society workshop on oral peptide administration.Frontiers in Drug Delivery, 2026.

[5] 默沙东官方新闻稿. Merck's LIPFENDRA (enlicitide) approved by the U.S. FDA. 2026-07-16.

[6] 医药笔记（Armstrong）. 里程碑：默沙东PCSK9口服环肽获批上市. 新浪新闻, 2026-07-17.

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[10] Malathi DC, et al. Enlicitide (Lipfendra): the first oral PCSK9 inhibitor. 2026.

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