“没人相信它会成功”：默沙东与Moderna如何用十余年，把个体化癌症疫苗推到3期终点

2026年8月19日上午11点，Moderna总部突然停了下来。

会议被取消，生产线上的员工暂时放下手中的工作。大约4500名员工中的许多人挤进位于马萨诸塞州剑桥总部的咖啡厅，其他人则从美国、欧洲甚至亚洲远程接入。

站上台的Moderna首席执行官Stéphane Bancel先生平时很少照稿讲话。但这一次，他手里拿着一张提示卡。

因为就在当天，Moderna与默沙东公布了一项等待已久的结果：两家公司联合开发的个体化mRNA癌症疫苗intismeran autogene，与Keytruda（pembrolizumab）联用，在一项超过1100名患者参加的3期临床试验中达到了主要终点。

有人拥抱，有人举杯，也有人流下眼泪。

对于Moderna来说，这不仅是一项临床试验的成功。十三年前，当公司第一次认真讨论用mRNA治疗癌症时，它甚至没有足够的钱启动这个项目。更戏剧性的是，到了中期临床试验出现积极信号的时候，即使在Moderna高层内部，回头看时也几乎没有人认为自己此前真正预料到了这一结果。

一张50万美元的支票，启动了一个此后坚持十余年的项目

故事要从2013年说起。

Moderna成立于2010年。公司最初的设想非常大胆：如果能够把mRNA送入人体细胞，那么或许可以让细胞按照指令制造所需要的蛋白质，从而把mRNA变成一种可以反复编程的药物平台。

但癌症一开始并不在Moderna最愿意下注的方向上。

2013年初，拥有医学背景、此前曾任职于麦肯锡的Stephen Hoge博士加入Moderna，参与推动公司的新药研发战略。他开始向Bancel展示一些关于mRNA与癌症生物学的新想法。

Bancel的回答非常现实：公司当时还不到100人，没有足够的资金去探索这件事。

改变发生在同一年。

Moderna早期投资人、对冲基金经理Patrick Degorce先生的妻子此前因肺癌去世。他找到Bancel，询问mRNA有没有可能被用于癌症治疗。当Bancel再次解释公司没有足够资金时，Degorce问了一个简单的问题：如果只是先雇几名科学家开始尝试，需要多少钱？

Bancel粗略估算：50万美元。

几天后，一个信封出现在他的办公桌上。里面是一张Degorce个人开出的50万美元支票。

Moderna用这笔钱招聘了两名癌症研究人员。Moderna的肿瘤药物研发项目，就这样开始了。

但问题远比“把mRNA用于癌症”复杂。

研究团队设想的不是一种所有患者都使用完全相同配方的疫苗。肿瘤细胞往往携带一系列基因突变，而不同患者肿瘤中的突变组合可能各不相同。因此，他们希望获取患者的肿瘤样本，对肿瘤进行测序，筛选能够被免疫系统识别的新抗原，再为每一个患者设计专属的mRNA序列。

换句话说，这不是传统意义上的“批量生产同一种疫苗”，而是试图把每名患者的肿瘤变成这款药物的“设计图”。

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《科学》期刊专栏作者也是化学家的Derek Lowe博士在讨论这一项目时特别强调，这里的“个体化”并不仅是口号：研发人员需要根据患者的肿瘤及相关样本，针对其肿瘤产生的新抗原组合定制治疗。

这也意味着，从一开始，它面对的就不只是生物学问题，还有生产问题。

如果每位患者都需要一款不同的药，如何快速设计？如何生产？成本又能否降到真正可以用于临床的程度？

据《华尔街日报》报道，Bancel当时给团队划了一条非常现实的红线：如果一剂药最终需要花费数百万美元，那么这个项目从一开始就可能没有意义。

Hoge随后与Moderna的化学工程人员一起反复估算生产方式和成本。他们判断，技术上存在一条成本更可控、具有可行性的生产路径，但对于当时规模仍然有限的Moderna而言，要独自完成它依然过于昂贵。

他们需要一个合作伙伴。

2016年，一家做mRNA的公司敲开了Keytruda背后那家药企的门

2016年春天，Bancel和Hoge来到新泽西。

他们要见的人是时任默沙东研究实验室（Merck Research Laboratories）总裁Roger Perlmutter博士。

此时的默沙东手中已经拥有一款后来改变肿瘤治疗格局的免疫检查点抑制剂——Keytruda。Moderna提出的想法是：把个体化mRNA癌症疫苗与Keytruda结合起来。

这个组合背后有一条相当清晰的免疫学逻辑。

Intismeran旨在根据患者肿瘤特有的突变，选择新抗原并用mRNA编码，从而训练免疫系统产生针对肿瘤的特异性T细胞反应；Keytruda则通过阻断PD-1与其配体之间的相互作用，解除肿瘤对免疫反应的部分“刹车”。

一个试图告诉免疫系统“应该攻击谁”，另一个试图让已经被激活的免疫细胞更有机会真正发动攻击。

但在2016年，这仍然是一场高风险的研发押注。

Perlmutter后来回忆，自己是一名免疫学家，而Bancel是一名工程师，两人背景完全不同。虽然肿瘤免疫学是他长期关注的领域，但他当时依然带着相当大的怀疑。

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最终，他还是决定给这个想法一次机会。

2016年，默沙东同意向Moderna支付2亿美元，用于推进癌症疫苗与Keytruda联合治疗的研究，并保留根据临床结果进一步共同开发的可能性。

双方随后完成早期安全性研究。到2019年，一个真正能够回答“它到底有没有效”的随机中期临床试验终于启动。

然后，疫情来了。

这场疫情让Moderna突然成为全球最受关注的生物技术公司之一。mRNA新冠疫苗随后带来的巨额收入，也给公司继续投入包括肿瘤项目在内的研发提供了更多资源。

然而，对癌症疫苗本身而言，真正改变命运的时刻还要再等几年。

“居然真的有效”：一个让研发团队自己都意外的结果

2022年，默沙东正式选择与Moderna共同开发这款癌症疫苗。

几个月后，第一项真正具有说服力的随机临床证据出现。

在2b期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究中，接受手术完整切除的高风险黑色素瘤患者被随机分配接受intismeran联合Keytruda，或Keytruda单药治疗。

最初公布的结果显示，联合治疗将疾病复发或死亡风险降低了44%。

对于外界而言，这是一组令人关注的数据；但对于真正做了多年这个项目的人来说，它甚至有些难以置信。

Hoge后来回忆，当时自己的第一反应近似于：“它真的有效。”与此同时，他又觉得几乎难以相信这个结果。

这种惊讶并不只存在于少数研发人员中。

根据行业媒体STAT报道，2023年3月，在Moderna一次约有100名高管参加的异地管理层会议上，Bancel问在场的人：在看到2期结果之前，有谁真正预料到这款癌症疫苗会成功？

如果有人预料到了，请站起来。

原本站在台上的Hoge坐了下来。

随后，Bancel自己也坐了下来。

没有人站着。

“我们当中没有一个人相信。”Hoge后来这样形容当时的情形。

而时间最终让这组2期结果变得更有分量。

在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的五年随访数据显示，与Keytruda单药相比，intismeran联合Keytruda使患者疾病复发或死亡风险降低49%（HR=0.51，95% CI：0.294-0.887），使远处转移或死亡风险降低59%（HR=0.411，95% CI：0.200-0.843）。

这意味着，早期看到的信号并没有随着时间推移而消失。

但真正决定这项技术能否从一个令人兴奋的实验性疗法走向更广泛临床应用的，仍然是3期试验。

1137名患者，个体化mRNA癌症疗法首次跨过3期关键疗效终点

2026年8月19日，答案终于出现。

INTerpath-001是一项全球随机、双盲、安慰剂及活性对照的3期临床试验，共纳入1137名已经接受完全手术切除的高风险IIB-IV期皮肤黑色素瘤患者。

患者按2：1随机分组，一组接受intismeran联合Keytruda，另一组接受Keytruda单药。

在预设的中期分析中，联合治疗同时取得了两项重要结果：在主要终点无复发生存期方面显示出具有统计学显著性和临床意义的改善；在关键次要终点无远处转移生存期方面也显示出类似结果。

研究还将继续随访包括总生存期（OS）在内的其他关键次要终点。目前观察到的安全性与此前联合方案的研究结果基本一致，没有发现新的安全信号。

需要强调的是，两家公司目前公布的仍然只是顶线结果。

3期试验具体降低了多少复发风险、两组绝对复发率分别是多少、不同患者亚组获益是否一致，以及最终是否能够改善总生存期，目前都还没有完整答案。公司计划在即将举行的国际医学会议上公布详细数据，并与监管机构讨论注册申报。

因此，前述“49%”和“59%”基于此前2b期研究的五年随访，不能直接当作此次3期试验的疗效数字。

正如诺贝尔奖得主、mRNA研究者Drew Weissman博士在结果公布后所提醒的那样，这是一个重要里程碑，但完整数据和获益持续时间仍需要进一步观察。

即便如此，这项研究已经跨过了一个过去多年没有人真正跨过的门槛。新闻稿指出，这是个体化新抗原疗法首次获得积极的3期临床结果，也是mRNA癌症疗法首次获得积极的3期结果。

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更值得注意的是，它并不是击败一个安慰剂组，而是在已经成为黑色素瘤重要标准治疗之一的Keytruda基础上，进一步带来了具有统计学意义和临床意义的改善。

这也是为什么，它的意义很可能远远超过一款黑色素瘤药物本身。

癌症药物开发，可能由此多出一种新的“基本单位”

过去几十年，传统药物开发通常围绕一种可供特定患者群体共同使用的固定药物产品展开。

靶向治疗已经让这个模式发生了一次重大变化——研发人员可以根据HER2、EGFR、ALK、KRAS等不同生物标志物，把患者分成越来越细的人群。

而intismeran所代表的个体化新抗原疗法，又向前走了一步：不是为某一个患者亚群制造一种药，而是尝试根据每名患者自己的肿瘤突变“指纹”生产一款药。

Intismeran的每一份治疗产品的设计都始于患者肿瘤样本。研发流程需要识别患者肿瘤特有的突变，并最终生成编码最多34种新抗原的合成mRNA。进入人体后，这些mRNA编码的新抗原被表达并呈递给免疫系统，希望诱导针对癌细胞的特异性T细胞反应。

这改变的不只是药物设计，也可能改变整个药物开发链条。

未来真正需要解决的问题将不再只是“这个分子能不能有效”，还包括：如何从活检和测序迅速进入药物设计；如何从数十个候选新抗原中选择最值得编码的组合；如何在临床可接受的时间内完成一名患者对应一个批次的生产；以及如何让这种高度个体化的治疗最终具备可负担性和规模化应用能力。

换句话说，如果个体化癌症疫苗最终真正进入临床常规使用，“生产药物”本身可能越来越成为治疗流程的一部分。

十多年前，Bancel与Hoge已经意识到了这一点：如果每位患者都需要独立生产，而成本无法控制，再漂亮的科学构想也难以成为真正的药物。今天3期结果初步回答了其中一个最重要的问题——这种高度个体化的治疗能否在大型随机试验中产生临床获益；但如何高效、快速、经济地把“一人一药”变成现实，可能成为下一阶段研发的核心。

它影响的，或许不只是黑色素瘤

默沙东和Moderna显然已经在为这个问题寻找更广泛的答案。

目前，两家公司围绕intismeran建立的INTerpath临床开发项目已经包含9项2期和3期研究，涉及黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌等多种肿瘤及不同疾病阶段；此外还有研究探索胰腺导管腺癌、胃癌和非小细胞肺癌等适应症。

这也使此次黑色素瘤3期结果成为一个具有平台意义的验证。

它第一次在大型后期临床试验中证明：“读取患者肿瘤突变—选择新抗原—快速生成个体化mRNA药物—与免疫检查点抑制剂联合”这一整套治疗逻辑，可以走到3期并跨过关键疗效终点。

接下来的问题，是这种成功能够复制多少次。

如果未来研究显示，这一策略的获益主要集中于特定癌种或患者人群，它依然可能成为重要的新治疗选择；但如果类似模式能够扩展到肺癌、膀胱癌、肾癌乃至其他癌种，那么癌症药物开发可能真正开始从“针对癌种或靶点开发药物”，进一步走向“根据每一位患者肿瘤的个体化信息编程药物”。

这也是此次结果值得关注的更深层原因。

从“没人相信”，到不得不认真相信

回到2023年的那间会议室。

当Bancel问“谁曾经相信它会成功”时，没有人站起来。

这或许并不是因为这些研发人员缺乏信心，而恰恰说明了新药研发中真正困难的部分：一个在理论上漂亮的科学构想，与一个能够在随机3期临床试验中改善患者结局的药物之间，往往隔着十年甚至更长的距离。

Intismeran走过的正是这样一条路。

它从一张50万美元的私人支票起步；经历了外界对癌症疫苗长久以来的怀疑；找到拥有Keytruda的默沙东作为合作伙伴；在疫情期间继续推进；又在Moderna收入下滑、公司压缩项目和裁员的几年中成为重点投入的核心项目之一。

直到2026年8月19日。

那一天，Moderna的员工停下工作，聚到一起。Bancel告诉他们，这是公司必须去承担的那种“困难的大赌注”。

十多年前，他们首先要回答的问题是：个体化mRNA癌症疫苗究竟能不能做出来？

随后变成：它究竟能不能让患者获益？

今天，随着本次积极3期结果的公布，行业面前的问题正在再次改变：如果一款癌症药真的可以为每一名患者重新设计，我们应该怎样重新设计癌症药物开发本身？

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