两轮CRL后仍未获审评团队支持，FDA官员最终决定批准Tudriqev

*题图仅做示意用

8月6日，FDA加速批准Replimune的基因修饰溶瘤病毒药物Tudriqev（原名RP1），联合纳武利尤单抗用于既往接受PD-1抑制剂方案后疾病进展的不可切除晚期皮肤黑色素瘤成人患者。

该产品此前两度收到完全回应函（CRL），第三次提交时并未补充足以消除核心疗效争议的决定性新数据，尽管获得了细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）的支持，但FDA的主要临床审评小组仍建议不批准。最终，由FDA生物制品审评与研究中心（CBER）治疗产品办公室（OTP）的临床评价办公室（OCE）的主任Asha Das推翻审评团队建议，支持加速批准。如此一波三折，该产品是研究FDA决策考量的典型案例。

两封CRL：单臂研究和联合治疗难以确证疗效

Tudriqev申报的核心证据来自开放性、多中心I/II期IGNYTE研究（NCT 03767348）。

FDA于2025年7月和2026年4月两次发出CRL，核心质疑来自疗效证据的可解释性不足，包括：申办者报告的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）可能受到疗效评估方法的影响，难以可靠解释；单臂研究没有同期对照，无法判断疗效来自Tudriqev、纳武利尤单抗还是二者联用；患者群体异质，且缺少可靠历史对照。第三次提交主要更新了3年总生存期（OS）分析。

在首次被拒批时，Replimune想方设法努力与FDA沟通，但来自媒体的内幕消息，再加上来自临床研究者义愤填膺的批判，掀起不小的风波，揭示出彼时FDA内部混乱而独断的审评审批决策流程，具体可见此前报道。

咨询委员会认可临床结果，但证据解释仍存争议

针对第三次提交，FDA临床审评团队重新评估了全部证据，包括细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）的讨论意见。尽管如此，主要临床审评团队仍不建议批准，认为申办者并未实质性解决前两封CRL指出的核心问题。

2026年7月30日，CTGTAC以10票赞成、3票反对认定IGNYTE研究的疗效结果可评价且具有临床意义（evaluable and clinically meaningful）。此次表决并非直接就是否批准产品作出建议，而是评估单臂IGNYTE研究的ORR和DoR是否可靠、具有临床意义，并能否提示Tudriqev具有全身性抗肿瘤活性。多数委员承认，研究的单臂设计、分析方法及可解释性均存在显著局限；但同时指出，患者人群存在显著未满足医疗需求，Tudriqev的作用机制具有生物学合理性，注射病灶和未注射病灶均观察到肿瘤缩小信号，且部分患者的缓解具有持久性。

FDA的审评团队则认为，原研究中超过半数应答者的全部靶病灶均接受了注射，或基线时不存在可测量靶病灶，因此无法依据RECIST v1.1评价全身性抗肿瘤活性；疾病进展后继续治疗、对新发或增大病灶再次注射，以及在疗效评估前对病灶实施活检或切除等做法，也可能干扰ORR和DoR的判定。基于上述问题，FDA在再分析中将可评价人群限定为至少有一个未注射病灶的91例患者；在该人群中，ORR为24.2%、中位DoR为14.1个月，均低于申办者按全部140例患者报告的33.6%和24.8个月。

FDA肿瘤卓越中心（OCE）的会审意见同样认为，尽管部分患者出现肿瘤缩小，但现有数据不足以证明Tudriqev联合纳武利尤单抗产生了全身性抗肿瘤效应，也不能明确Tudriqev对联合方案疗效的独立贡献。

统计审评员还指出，研究在预设主要分析中未达到预期；后续界定亚组的敏感性分析虽呈现积极信号，但属于事后分析，可能增加假阳性结果的风险。

OTP/OCE为何最终支持加速批准？

尽管主要临床审评团队不建议批准，OTP/OCE在综合审查全部证据和咨询委员会意见后，仍决定运用加速批准路径所允许的监管灵活性，建议批准Tudriqev与纳武利尤单抗联用。

其判断依据为：对于既往接受PD-1抑制剂治疗后疾病进展、可选治疗有限的不可切除晚期皮肤黑色素瘤患者，IGNYTE II期研究已显示具有生物学合理性、方向一致的疗效信号；同时，联用方案的风险总体可控。

FDA明确承认现有证据仍存不确定性，并将随机对照III期IGNYTE-3试验验证Tudriqev临床获益，作为该加速批准持续有效的前提。

该研究将纳入约400例既往接受抗PD-1和抗CTLA-4治疗后进展的不可切除晚期黑色素瘤患者，比较Tudriqev联合纳武利尤单抗方案与医生选择（physician’s choice）治疗方案，并以OS为主要终点。除此之外，FDA还提出4项化学、生产和控制（CMC）上市后承诺。试验预计于2030年9月完成，最终报告将于2031年3月提交。