SCLS | 研究揭示METTL家族成员调控RNA m⁶A修饰的新机制

m⁶A是真核生物mRNA上含量最丰富的化学修饰，广泛参与RNA剪接、出核、翻译和降解等过程。经典的m⁶A调控机制由甲基转移酶（如METTL3-METTL14复合物）、结合蛋白（如YTHDF2）和去甲基化酶共同完成。其中，YTHDF2主要负责识别m⁶A修饰并招募CCR4-NOT复合物，促进靶标mRNA的降解。

人类METTL（Methyltransferase-like）家族包含27个成员，均含有保守的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）结合结构域，可催化DNA、RNA和蛋白质的甲基化修饰。其中，METTL3和METTL14与WTAP构成m⁶A核心催化复合物，但METTL3/14缺失仅降低约60%的mRNA m⁶A水平，提示其他METTL成员也可能参与调控。目前已证实METTL4、METTL5和METTL16均具有m⁶A甲基转移酶活性，分别修饰U2 snRNA、18S rRNA，以及U6 snRNA和mRNA。然而，其他METTL家族成员是否参与细胞内m⁶A修饰的动态调控此前仍不清楚。

研究团队首先发现，过表达METTL18可显著升高细胞内mRNA的m⁶A水平，而催化失活的METTL18突变体则无此效应，表明该调控作用依赖METTL18的催化活性。敲低或敲除METTL18则导致m⁶A水平显著下降。然而，进一步的酶活实验表明，METTL18无法直接催化RNA的 m⁶A修饰，提示METTL18对m⁶A的调控可能通过间接途径实现。

通过免疫沉淀-质谱联用技术，研究团队筛选并证实了METTL18与m⁶A结合蛋白YTHDF2之间存在直接相互作用。机制研究表明，METTL18是一类蛋白质组氨酸甲基转移酶，能够特异性催化YTHDF2蛋白第437位组氨酸（His437）的甲基化。

YTHDF2的His437甲基化显著降低了其对m⁶A修饰RNA的结合亲和力。当这一甲基化修饰缺失时，YTHDF2与靶标RNA的结合增强，导致mRNA降解加快、半衰期缩短。通俗来说，METTL18介导的甲基化相当于在YTHDF2上安装了一个“刹车”，防止其过度清除m⁶A修饰的RNA，从而维持靶标mRNA的稳定性。而当METTL18缺失或其催化活性丧失时，这一“刹车”失效，YTHDF2活性增强，导致靶标RNA被加速降解。

图：METTL18催化YTHDF2蛋白H437组氨酸甲基化进而保护靶标mRNA免于降解的新机制

该研究首次揭示了METTL家族成员通过蛋白质组氨酸甲基化修饰调控m⁶A修饰的RNA代谢的非经典机制，拓展了人们对METTL家族功能多样性的认识，也为RNA修饰调控网络研究提供了新视角。

该研究得到了中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划、国家科技重大专项、国家自然科学基金等项目的资助。国家生物信息中心杨运桂研究员和杨莹研究员为共同通讯作者，内蒙古大学杨文兰特聘研究员，国家生物信息中心刘梦霞、韩悦和李星星为该论文的共同第一作者。研究产出的测序数据已汇交国家基因组科学数据中心GSA数据库。