口服胰岛素的百年成败得失

发布时间：2026-09-07来源：药事纵横

1引言

胰岛素是1型糖尿病患者的生命线，也是2型糖尿病进展期患者的重要治疗手段。全球约7500万患者每日依赖胰岛素注射控制血糖。然而，注射带来的疼痛、针头恐惧、脂肪增生、感染风险及社会污名化，使得大量患者延迟启动或过早中断胰岛素治疗，导致血糖控制不佳、并发症发生率升高。

口服胰岛素的生理学优势在近年来的学术讨论中得到了更精确的界定。皮下注射胰岛素直接进入外周循环，绕过肝脏的首过代谢，导致外源性胰岛素在肝脏和外周组织之间的分布严重失衡——肝脏仅获得约20%–30%的递送胰岛素，而肌肉和脂肪组织暴露于过高浓度的胰岛素环境中。这种非生理性的分布模式是皮下注射胰岛素导致低血糖和体重增加的核心原因之一。相比之下，口服胰岛素经门静脉吸收后，肝脏作为第一站接收约60%–80%的递送胰岛素，先抑制肝糖输出、促进肝糖原合成，再逐步向外周组织释放。这一肝脏优先的分布特征更接近内源性餐后胰岛素动力学，在理论上具有更安全的药效学响应。然而，正是这一理想化的生理路径，在实际递送中面临着远比想象更为严苛的屏障叠加效应。

2从1922年到2026年的探索历程

2.1早期尝试（1922–1990年代）

胰岛素被发现仅一年后（1922年），第一例口服胰岛素试验即告失败。患者连续一周口服递增剂量胰岛素制剂后，代谢未见任何改善。1923年，研究者尝试将胰岛素溶于酒精后口服，仍以失败告终。此后数十年间，各种尝试，包括使用肠溶包衣、蛋白酶抑制剂、表面活性剂——均未取得实质性突破。1990年环孢素A（Sandimmune）口服制剂获批，虽非胰岛素，但首次证明大环肽口服递送在技术上并非不可能。

2.2现代产业化尝试（2000–2020年）

2001年，Emisphere公司获得FDA批准启动口服胰岛素I期临床试验，采用Eligen技术（通过递送剂非共价结合多肽，暴露疏水侧链增加吸收）。2006年II期试验因仅8例受试者、对照组与治疗组差异不显著而失败。此后，Oramed（以色列）、Biocon（印度）、Diasome（美国）、诺和诺德等企业相继加入竞争。

2016年，诺和诺德终止了口服长效基础胰岛素类似物OI338GT项目，尽管已进入II期临床。官方理由为基于商业运作的考虑。要达到与注射胰岛素相当的疗效，所需口服剂量极大，导致生产成本过高，完全不具商业可行性。

2.3关键转折：ORMD-0801的III期失败与国内申报受挫（2023–2025年）

2023年初，Oramed Pharmaceuticals宣布其核心产品ORMD-0801两项III期临床试验（ORA-D-013-1等）均未达到主要终点，治疗26周后糖化血红蛋白（HbA1c）较基线变化与安慰剂相比无统计学显著差异。这是口服胰岛素领域最受关注也最沉重的打击。

ORMD-0801采用POD（Protein Oral Delivery）技术平台，结合肠溶包衣、蛋白酶抑制剂（大豆胰蛋白酶抑制剂SBTI、抑肽酶aprotinin）和吸收促进剂（EDTA、SNAC等）的复合策略。II期试验曾显示0.5%–0.6%的HbA1c降低，但III期未能重复这一结果。失败原因包括：生物利用度不足且个体间变异大（约7%）、疗效阈值难以达到、以及安慰剂效应在大型试验中更为显著。

值得深入分析的是，ORMD-0801在II期临床阶段就已暴露出异常的量效关系——最低剂量（8mg）组的疗效最优，而16mg、32mg剂量组的改善反而不及低剂量组；此外每日给药一次的疗效不及每日两次。这些矛盾的剂量-效应数据，实际上预示了后续III期临床的失败风险。

3口服胰岛素面临的核心障碍

胰岛素的口服递送面临的挑战远大于多数已获批口服多肽药物（如司美格鲁肽、奥曲肽、环孢素A），原因在于其分子特征与胃肠道屏障之间的多重不匹配。

上述屏障之间的协同叠加效应是口服胰岛素迄今未能突破的深层原因。黏蛋白网络不仅以物理方式截留胰岛素大分子，其高负电荷环境还会与胰岛素的带正电区域发生静电相互作用，进一步延长滞留时间、增加酶解暴露。而肠上皮细胞之间的紧密连接仅允许分子量小于600 Da的分子通过旁细胞途径——胰岛素的分子量（5808 Da）远超此限，意味着任何口服胰岛素制剂都必须依赖极其低效的跨细胞途径进行吸收。此外，蛋白酶抑制剂策略虽然在理论上可行，但长期使用可能干扰正常的蛋白质消化功能，引起酶缺乏相关不良反应，这限制了其在临床上的广泛使用。

图1 示意图，突出展示了口服胰岛素经肠道摄取后通过门脉循环转运至肝脏的过程，与口服胰岛素进入体循环后的分布情况进行对比，以实现有效的肝脏靶向暴露。（参考文献2）

胰岛素分子量约5808 Da，远大于口服司美格鲁肽的4113 Da，且胰岛素的A链和B链通过二硫键连接，结构柔性更大，对酶解和酸性pH更为敏感。司美格鲁肽经过脂肪酸酰化修饰（C18脂肪酸链），不仅延长了半衰期，还增强了分子稳定性，这些是胰岛素本身不具备的结构优势。

4与口服司美格鲁肽的对比：为什么冰火两重天？

口服司美格鲁肽（Rybelsus）于2019年获批，成为首个成功商业化的系统性口服GLP-1受体激动剂。其生物利用度约0.4%–1%，与口服胰岛素相当甚至更低，却取得了与注射剂型相当的临床疗效。这一冰火两重天的局面，揭示了口服多肽药物成败的关键要素。

司美格鲁肽分子本身经过优化（脂肪酸酰化）、半衰期长、治疗窗口宽，且其临床价值远超便利性——患者同时获得降糖、减重和心血管获益。而胰岛素的价值仅在于无需注射，在现有技术下，其疗效精准性和稳定性无法媲美注射剂，高昂成本也使其在新型疗法（如GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂）面前缺乏竞争力。

2026年的一项SPIE会议研究利用受激拉曼散射（SRS）显微镜直接可视化了SNAC介导的司美格鲁肽和利拉鲁肽在模型膜系统中的跨膜转运过程，首次提供了SNAC辅助多肽跨膜摄取的实时定量证据。该研究揭示了一个关键发现：SNAC对司美格鲁肽和利拉鲁肽的跨膜促进作用存在显著的肽依赖差异——这为理解为什么司美格鲁肽能够成功口服制剂化而利拉鲁肽不能，提供了一个新的分子层面解释。这一发现对胰岛素同样具有警示意义：即使借助相同的渗透增强剂，不同多肽的跨膜行为可能截然不同，不能简单地将司美格鲁肽的成功经验外推到胰岛素上。

5口服胰岛素为什么必须做？

尽管困难重重，口服胰岛素的研发仍在推进，原因在于：①生理性肝脏首过效应：口服胰岛素经门静脉吸收后首先到达肝脏，可模拟生理性胰岛素分泌路径，抑制肝糖输出，同时减少外周高胰岛素血症和低血糖风险。注射胰岛素直接进入体循环，绕过肝脏，导致外源性胰岛素在肝脏和外周组织分布不均，是导致低血糖和体重增加的重要原因之一。②患者依从性需求：全球约7500万胰岛素使用者中，大量患者因注射负担而推迟胰岛素治疗或中断治疗。口服胰岛素若成功，可显著降低治疗门槛，提高血糖控制达标率。③未被满足的临床需求：尽管新型降糖药物（GLP-1RA、SGLT2i）发展迅速，但胰岛素仍然是1型糖尿病和晚期2型糖尿病的金标准治疗，尚无替代方案。口服胰岛素研发的另一个驱动力来自胰岛素类似物自身的技术局限。尽管长效胰岛素类似物（如甘精胰岛素、德谷胰岛素）通过等电点沉淀或脂肪酸酰化等策略实现了作用时间的延长，但它们本质上仍然依赖皮下注射的非生理性递送路径。皮下注射的胰岛素在注射部位形成储库后缓慢释放，这一过程继续造成外周高胰岛素血症的风险。

6总结

口服胰岛素的突破需要满足三个条件：将生物利用度稳定提升、降低个体间变异、实现可商业化的生产成本。当前最有希望的方向包括：(1) 葡萄糖响应性智能纳米载体，兼具保护+靶向+智能释放三重功能；(2) 药械组合装置（如微针胶囊），绕过而非克服胃肠道屏障；(3) AI驱动的配方优化，加速多组分制剂的设计与筛选。

在胰岛素分子的结构修饰层面，2026年发表于《Drug Delivery》的一篇综述系统梳理了多种前沿策略：PEG化（在B29位点连接聚乙二醇可屏蔽酶切位点、延长半衰期）、脂化（B29位点连接C18脂肪酸链的胰岛素类似物在比格犬中的口服绝对生物利用度达3.0%）、环化（引入A10-B4桥等额外二硫键增强蛋白酶抗性）、以及糖工程化（在B链Thr27位进行糖基化修饰）。这些化学修饰策略与纳米载体递送系统的组合，正在形成协同增效的研发范式。此外，FcRn靶向策略是另一个值得关注的方向——新生儿Fc受体（FcRn）在肠上皮细胞中负责IgG的跨细胞转运，将胰岛素与FcRn靶向配体偶联或装载于FcRn靶向纳米颗粒中，有可能利用这一天然转运通路实现胰岛素的高效跨膜吸收。

然而，一个现实问题是：在GLP-1受体激动剂等口服新型降糖药可以同时提供强效降糖、显著减重、心血管获益的背景下，口服胰岛素即使成功，其临床价值定位是否足够清晰？口服胰岛素的未来，或许不在于替代注射胰岛素，而在于与新型降糖药形成互补，在糖尿病治疗的更早期阶段发挥其独特的生理性优势。

参考文献

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[10] Stein Gold L, et al. Oral Peptide Therapeutics as an Emerging Treatment Modality. 2026.

[11] 刘喜, 范晓星, 黄园. 多肽口服制剂的研究进展——设计策略与产业化挑战.药学进展, 2024.

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