针对创新药油腻病的望闻问切

发布时间：2026-09-07来源：药事纵横

面对越来越难溶的分子，制药行业并非无所作为。过去三十年间，围绕什么样的分子能成药这一问题，理论框架经历了一场从粗放到精细、从一刀切到分层化、从经验规则到机制理解的演进。这条演进线的起点，是一个边界值均为5的整数倍的简单过滤器；终点，是一套能够根据分子理化数据计算出所需粒径、以实现充分吸收的工程化体系。回望这一过程，可以清晰地看到行业学会学习的轨迹。

一、Lipinski到底说了什么以及他没说什么

1997年，Lipinski、Lombardo、Dominy 和 Feeney 在 Advanced Drug Delivery Reviews 上发表了一篇后来被引用数万次的文章。五规则的诞生背景相当务实：辉瑞内部正被高通量筛选（HTS）产生的大量能结合靶标但完全不像药的分子淹没，急需一个简洁有效的过滤器来减少下游浪费。

四条规则，即分子量不超过500 Da、logP不超过5、氢键供体不超过5、氢键受体不超过10，这是基于2245个进入II期临床的化合物的回顾性统计。它并非基于第一性原理推导，而是一项基于数据的回顾性总结。正因为它是统计结果而非理论推演，其说服力反而更强：绝大多数口服吸收药物确实落在这个范围内。

但此处有一个关键细节，后来的引用者常忽略。Lipinski 本人从未断言遵守五规则即为好药，违反即为坏药。他反复强调的是：违反两条以上，意味着口服吸收风险升高——这属于预警信号，而非否决票。它提示团队应在更早阶段评估吸收性质，而非留到临床前才处理。这与后来许多公司将之作为硬性门槛的做法，相去甚远。

Walters 在2012年回顾Ro5发表十五年影响时，写下了一句意味深长的评论：Lipinski的规则让药物化学家对理化性质与ADMET之间的关系有了更多意识，但它远非万能药。他指出了一个根本问题：Ro5描述的是过去成功药物的特征，却无法预测对于一个全新的、前所未有的靶标，未来的成功药物应具何种特征。更危险的是，Ro5容易制造一种虚假安全感：一个分子若四条皆符，团队便觉得没问题了，而事实是，四条皆符但溶解度极差的分子比比皆是。Ro5并未要求测定溶解度，它给出的仅是一个概率判断。

二、规则的繁衍以及繁衍的代价

Ro5之后，规则开始成倍增长。Veber在2002年补充了两个参数：可旋转键不超过10个，极性表面积（TPSA）不超过140 Å²。其数据显示，这两个参数与口服生物利用度的相关性甚至优于Ro5。Ghose及同事提出了一套更精细的数值范围；Oprea则区分了类药（drug-like）与类先导（lead-like）两个不同化学空间——先导化合物应比药物更小、更亲水、更简单，因为先导优化本身是一条只能增不能减的单行道。若从一个450 Da的先导出发，待优化完毕，它可能已变成550 Da的候选分子，从Ro5的内侧滑到了外侧。Oprea的逻辑是：先导应从严要求，预留出增重空间。

此外，还涌现出各种多参数过滤器：REOS、PAINS（用于排除在生化实验中产生假阳性信号的泛反应干扰物）、以及各类QSPR模型。到2018年Mignani等人撰写综述时，已累积了足够多的过滤器，可填满整张表格。该文提出了一个尖锐问题：这些规则能否进一步简化？答案是否定的：分子复杂性不允许简单的二元判断。所需并非一个更优的过滤器，而是一套分层化、情境化的评估体系。

这也是为何bRo5（beyond Rule of Five）概念的提出，在认识论上构成一个重要转折。Doak等人在2014年指出：自然界中大量存在违反Ro5却仍能口服吸收的分子。环孢素A一个含11个氨基酸的环肽，分子量1202 Da，logP > 14，堪称最极端的例证。其核心在于一种构象变色龙行为：穿越脂质膜时形成分子内氢键，掩蔽极性基团，暴露疏水表面；进入水相后则反向切换。这种动态策略，恰好调和了透膜性与溶解性之间的静态矛盾。

bRo5并未被设计为一套新规则，它更像是一种视角转换。不再问这个分子违规了，行不行？而是问这个分子属于bRo5范畴，其构象行为如何？分子内氢键网络是否具有可利用的动态性？这一转换，使问题从是否可行转向了如何实现。

三、rDCS：从这个分子行不行到这个分子该怎么处理

如果说Ro5和bRo5的核心问题是分子能否成药，那么Dressman团队在过去十几年推动的可开发性分类体系，则聚焦于一个更具体的问题：该分子若欲成药，应如何制剂？

BCS是这套体系的起点。1995年Amidon等人按照高/低溶解度高/低渗透性两个维度，将药物分为四类。这一框架至今仍广泛用于FDA和EMA的审评。但BCS存在若干众所周知的不足。首先，其对高溶解度的定义：单次最高治疗剂量在250 mL水（模拟空腹胃液体积）中完全溶解，对许多现代药物而言过于宽松。那些需数十毫克乃至上百毫克才能产生药理效应的分子，在此标准下被划入BCS I类（好溶），但其在实际肠道条件下的溶解行为可能相当差。其次，BCS仅考虑平衡溶解度，未涉及溶解速率，而许多药物的吸收成败，恰恰取决于速率而非最终浓度。

图1.针对特定情形选择合适目标粒度的决策轮盘。9

DCS（可开发性分类体系，2010年由Butler和Dressman提出）引入了两个关键的差异化维度：该分子的吸收限制，究竟源于溶解度不足（溶不了），还是溶解速率过慢（来不及溶）？缩小粒径是否足以解决这一问题？这两个问题直接将分类系统与制剂策略挂钩。若属溶解速率限制且减小粒径有效，则微粉化或纳米晶可能足矣；若属根本性溶解度限制，则需无定形固体分散体（ASD）或脂质制剂等重武器介入。

rDCS（精炼DCS）是Dressman团队在2023至2024年间发表的三篇系列工作的成果，代表了这一思路的最新进展。rDCS的巧妙之处在于：它无需开展新实验，仅凭已有的理化数据，如溶解度与渗透性数值、pKa、pKb，即可计算出为实现充分吸收，该药物需达到的粒径。它还将过饱和与沉淀行为分层纳入分类框架：对于弱碱药物，从胃到小肠的pH跃升可能产生过饱和，但该过饱和能维持多久？是否会在吸收前即发生沉淀？rDCS依据体外的过饱和/沉淀实验，为这些分子分配风险等级。

一项颇具说服力的验证来自六个真实原料药的对比分析：伏立康唑（voriconazole）和伊曲茶碱（istradefylline）在传统BCS下均属II类，但在rDCS框架下，伏立康唑被重新划入I类，无需特殊增溶制剂，常规片剂即可；而伊曲茶碱则被确认属IIb类，需要切实的溶解度增强策略。若团队在项目早期即获此信息，可能意味着节省数月开发时间和数百万美元成本。

四、框架之外：我们还缺什么？

将Ro5、bRo5和rDCS串联起来，可见一条清晰的认知轨迹：从大概率可行到何时可能不行，再到若可能不行，应精确如何处置。这是可观的进步。然而在这些框架之外，仍有几个问题悬而未决。

其一，所有分类与预测均高度依赖高质量的溶解度数据。但多数药企内部的溶解度实测数据——尤其是热力学溶解度，而非DMSO母液的动力学溶解度——仍然不完整、不统一、不可靠。这好比拥有精密的导航系统，却输入了一张存在大量空白的底图。

其二，包括rDCS在内的所有分类，目前仍基于稳态体外测量。当ASD和脂质制剂已将过饱和这种高度动态的行为变为常态后，针对这类非稳态体系的体外到体内转化（IVIVC），仍是一个尚未闭合的缺口。体外的沉淀与体内的沉淀，可能发生在截然不同的条件下，遵循截然不同的动力学。

其三，也是最棘手的问题：分类与预测框架日趋完善，但它们擅长诊断，却无法预防。药物化学家拿到rDCS结果后，知道了自己的分子需要某种高难度制剂，但这一信息本身并不能帮助他反向修改分子结构以改善可开发性。这正是第五章所要讨论的内容——当诊断已经足够好时，补救策略能否同步跟进。

参考文献

1.Amidon GL, Lennernäs H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification.Pharmaceutical Research, 1995, 12(3): 413-420.

2.Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings.Advanced Drug Delivery Reviews, 1997, 23(1-3): 3-25.

3.Walters WP. Going further than Lipinski's rule in drug design.Expert Opinion on Drug Discovery, 2012, 7(2): 99-107.

4.Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, et al. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates.Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45(12): 2615-2623.

5.Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ. A knowledge-based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery.Journal of Combinatorial Chemistry, 1999, 1(1): 55-68.

6.Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD. Is there a difference between leads and drugs?Journal of Chemical Information and Computer Sciences, 2001, 41(5): 1308-1315.

7.Mignani S, Rodrigues J, Tomas H, et al. Present drug-likeness filters in medicinal chemistry during the hit and lead optimization process: how far can they be simplified?Drug Discovery Today, 2018, 23(3): 605-618.

8.Doak BC, Over B, Giordanetto F, Kihlberg J. Oral druggable space beyond the rule of 5: insights from drugs and clinical candidates.Chemistry & Biology, 2014, 21(9): 1115-1142.

9.Beran K, Hermans E, Holm R, Sepassi K, Dressman J. Projection of target drug particle size in oral formulations using the refined Developability Classification System (rDCS).Pharmaceutics, 2023, 15(7): 1909.

10.Beran K, Hermans E, Holm R, Sepassi K, Dressman J. Using the refined Developability Classification System (rDCS) to guide the design of oral formulations.Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024, 113(4): 1210-1221.

11.Beran K, Hermans E, Holm R, Sepassi K, Dressman J. A stratified analysis of supersaturation and precipitation effects based on the refined Developability Classification System (rDCS).Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024, 113(7): 1816-1827.

立即扫码加入药事纵横交流群

转载说明：本文系转载内容，版权归原作者及原出处所有。转载目的在于传递更多行业信息，文章观点仅代表原作者本人，与本平台立场无关。若涉及作品版权问题，请原作者或相关权利人及时与本平台联系，我们将在第一时间核实后移除相关内容。