FDA分享药品生产工艺建模审评经验与案例

*题图仅做示意用

在推动药品制造工艺现代化与质量源于设计（QbD）的进程中，工艺建模与仿真技术已成为提升工艺理解、优化控制策略的重要工具。根据识林近日收录的一份由FDA药品审评与研究中心（CDER）专家团队发表的监管经验报告，在2012年至2025年期间，FDA已经审批来自8家公司的至少15项包含工艺模型的申报资料。

在监管实践中，申报模型主要用于设计空间（Design Space）的建立以及实时工艺控制，且单一工艺控制策略中常综合应用多种模型。排除3项因非建模原因（如临床问题）导致延迟的申请，应用工艺模型的药品申请平均比监管目标日期提前20.3天获得批准，其中部分申请获加速审评。

FDA监管经验表明，工艺模型在连续制造（CM）中的应用尤为显著（识林此前报道CM也是FDA批准最多的先进制造技术）。在上述15项获批申请中，有11项包含了CM工艺，其关键在于理解物料在工艺中的停留时间分布（RTD）。

获批申请中的建模分类与风险评估

在监管实践中，FDA接触到的工艺模型主要分为三大类：基于物理化学关系的机理模型（如质量守恒）、基于数学关联的经验模型（如近红外光谱/拉曼光谱等化学计量学模型），以及结合两者优势的混合模型（如RTD模型）。

申报资料中关于工艺模型的信息量通常与该模型的风险或影响等级相匹配。随着监管科学的发展，评估标准从以往关注模型对产品质量贡献的“影响”（Impact）评估，逐步演进为结合模型影响力与决策后果的“风险”（Risk）评估。

文中提供一张表格汇总了FDA批准的15个包含建模的申报申请及其特征。翻译如下，供参考。具体案例分析可见原文。

FDA为何自行开发模型？

引人注目的是表格显示FDA也在自行开发模型。在审评时，FDA并不局限于被动地审阅申请人提交的文本与数据。为了深入评估质量风险并验证控制策略，FDA内部科学家会利用申请文件中提交的实验数据进行参数提取与校准，自行开发内部机理模型与数字孪生（Digital Twins）系统。

FDA此举旨在超越申请人提交的有限数据，在更广泛的工艺条件与扰动场景下进行独立情景模拟，从而对控制策略、报警极限及物料分流策略进行客观校验；同时，审评人员可借助这些模型开展关键变量敏感性分析；此外，这些自建模型还可作为直观的可视化教学资源，有效提升审评团队对前沿制造技术的科学理解与评估能力。

文中案例分析也包括多个支持连续压片制造质量评估的FDA自建模型案例。

模型变更：基于风险，给予更多灵活性

FDA十余年来的监管实践积累了极具指导意义的经验，确立了基于风险且契合实际的监管与管理原则：在申报与维护层面，模型信息的提交量与管理强度严格与其风险等级挂钩，特别体现在变更控制方面。

例如，低风险的多变量建模可完全纳入制药企业自身的质量体系（PQS）进行内部持续监督与维护，无需在申报资料中过度呈递细节。

即便是针对用于实时放行检测（RTRT）等高风险场景的模型，其生命周期管理的具体细节乃至例行校准更新（如连续压片工艺中近红外光谱NIR模型的日常校准与RTD模型的定期校验），同样可以在企业的PQS框架下实行弹性高效的管理。只有当发生工艺步骤或关键物料变更等重大修改时，才需要对模型重新进行全面校准验证并向监管部门提交补充申请。

这种监管模式，既确保了高风险模型在商业化生产中的持续合规性与质量可控性，又赋予了企业自主维护与优化的灵活性，在FDA的现场检查及多次国际监管交流中均得到了充分验证。

文章最后指出，如今自适应/自学习的人工智能与机器学习（AI/ML）模型正成为工业界的研究热点。自学习模型挑战了传统的“验证后部署、变更后重新验证”的模式，存在数据漂移和决策失效的风险。FDA正与国际监管机构（如EMA）密切合作，通过新兴技术计划（ETP）等渠道积极探索适应现代化数字孪生和AI技术的监管框架。